Melling machte im Jahr 2001 in Harry Potter und der Stein der Weisen sein Filmdebüt, in diesem Film verkörperte er Harrys verzogenen Cousin Dudley Dursley. Diese Rolle spielte er auch bis zum Jahr 2010 in weiteren Filmen der Reihe. Für den Film Harry Potter und die Heiligtümer des Todes: Teil 1 musste Melling einen Fettanzug tragen, damit er dem fettleibigen Dudley aus den Romanen möglichst nahekam, da er nach Harry Potter und der Orden des Phönix fast die Hälfte seines vorherigen Gewichtes verloren hatte.
Im Gegensatz zu anderen jungen Schauspielern der Harry-Potter-Reihe blieb Melling auch nach deren Ende als Schauspieler vielbeschäftigt. Er studierte an der London Academy of Music and Dramatic Art und war unter anderem in Theaterproduktionen am Royal National Theatre und am Old Vic Theatre zu sehen. Seit 2016 übernahm er wieder vermehrt Rollen in Film- und Fernsehproduktionen. 2018 war er in einer Episode des Westerns The Ballad of Buster Scruggs an der Seite von Liam Neeson zu sehen, 2020 übernahm er eine Schurkenrolle in dem Actionfilm The Old Guard neben Charlize Theron. Melling ist ein Cousin des Schauspielers Sam Troughton, Neffe von Michael Troughton und David Troughton, sowie der Enkel des ehemaligen „Doctor Who“-Darstellers Patrick Troughton.