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Das Spezialkommando unter Major Dutch Schaefer soll im mittelamerikanischen Dschungel Geiseln aus den Händen von Guerilleros befreien, doch die Routinemission wird zum Horrortrip. Die Männer bekommen es nicht nur mit einer Handvoll Rebellen zu tun. In der grünen Hölle lauert ihnen ein Gegner auf, der nicht von dieser Welt ist. Eine Kreatur, die das Töten als reine Lust betrachtet – und Elitesoldaten als willkommene Jagdtrophäen.
Mike Lowrey (Will Smith) und Marcus Burnett (Martin Lawrence) sind zwei Drogenfahnder aus Miami, deren Leben und Arbeitsweisen sich stark unterscheiden. Mike stammt aus wohlhabendem Haus und genießt sein Dasein als Playboy, während Marcus als Familienvater in geordneten Verhältnissen lebt. Sie stehen vor einem Durchbruch, nachdem sie Heroin im Wert von fast 100 Millionen US-Dollar sicherstellen konnten. Doch der Triumph ist kurzlebig, denn dieser Fund wird aus der Asservatenkammer der Polizei entwendet. Ihr Vorgesetzter Captain Howard sieht sich mit enormem Druck vonseiten der internen Ermittlungsbehörde konfrontiert, die einen Insider als Täter vermutet. Mike und Marcus erhalten eine Frist von 72 Stunden, um den Heroin-Diebstahl zu klären, andernfalls steht die Schließung ihres Departments bevor.
John Rambo wird von seinem alten Freund Col. Trautman aus dem Gefängnis geholt – doch nicht ohne Hintergedanken. Der Einzelkämpfer soll nach Vietnam zurückkehren, wo auch zehn Jahre nach Kriegsende immer noch amerikanische Soldaten gefangen gehalten werden. Rambo soll ein mögliches Gefangenenlager auskundschaften. Doch der Einsatz läuft gar nicht nach Plan und bald findet sich Rambo nur mit einem Messer und der Vietnamesin Co Bao im tiefsten Dschungel wieder um alleine den Kampf zu gewinnen, den Amerika vor einem Jahrzehnt verloren hat.