Während sieh auf der Flucht vor der Armee der 12 Monkeys befinden, versuchen Cole und Ramse ihre zerbrochene Freundschaft wiederherzustellen. Währenddessen navigieren Railly und Jones im Jahre 2043 in eine ungewisse Zukunft, als Diakon und die Zwölf die zeitliche Einrichtung leiten.
Als ein Versuch, das Virus zu zerstören die Zukunft verändert, findet sich Cole mit einer labilen Jennifer Goines im Jahr 2016 wieder. Sie ist vielleicht der Schlüssel dafür, wieder nach Hause zu gelangen.
Trotz der wachsenden Spannung zwischen ihnen begeben sich Cole und Cassie zusammen auf ihre erste Zeitreise-Mission. Sie reisen nach New York, während dem Höhepunkt des Zweiten Weltkriegs, um ein gefährliches Mitglied der Zwölf zu aufzusuchen. Diese ist eine Verführerin, die auf einer Mordmission ist, die letztlich die Zeit selbst zerstören könnte.
Während Cole und Cassie im Jahre 1944 gestrandet sind, muss sich Jones an die Person wenden, der sie am wenigsten vertraut, um sie nach Hause zu bringen - Ramse.
In der Gegenwart befinden sich Cassie und Jennifer Goines auf der Flucht vor den letzten 12 Monkeys. Dies ist ein verzweifelter Versuch, den nächsten Teil der Verschwörung zu entwirren. Währenddessen spitzt sich in 2044 der Konflikt zwischen Cole und Ramse mit Deacon zu.
Coles Partnerschaft mit Ramse wird auf die Probe gestellt, wenn sie nach New York City der 1970er Jahre reisen. Sie versuchen zu verhindern, dass die Zwölf einen verstörten Vietnamveteranen töten, der eine Verbindung zum Zeugen hat.
Cole wird mit dem Zeugen, dem Phantom hinter der Armee der 12 Monkeys, konfrontiert, während Cassies Halluzinationen eine erschreckende Entwicklung durchlaufen.
Nach den tragischen Ereignissen des Zusammenbruchs kommt Jones zu der entmutigenden Erkenntnis, dass der wahre Feind der Menschheit die Zeitreise selbst ist.
Im Jahr 2016 hat Jennifer Goines die Macht in ihre eigenen Hände genommen und bildet die Hyänen, eine Bande von verrückten Landsleuten, um die Organisation der 12 Monkeys zu übernehmen.
Cole und Railly versuchen, das letzte Paradoxon in der Vergangenheit aufzuhalten. Ramse, Jennifer und Deacon versuchen die Apokalypse zu in einem letzten verzweifelten Versuch den Zeugen zu finden, zu überleben.
