Sam, Dean und Castiel suchen in einem Mausoleum Zuflucht vor der entfesselten Zombie-Horde. Hilfe erhalten sie ausgerechnet vom Dämonen Belphegor, der sich in Jacks Leiche einnistet. Mit seiner Hilfe gelingt schließlich die Flucht, doch in Kansas sieht sich eine ganze Stadt der Bedrohung durch früher bereits durch die Winchesters gejagte Geister und Dämonen ausgesetzt. Sam und Dean müssen feststellen, dass zwei bis drei Milliarden Seelen aus der Hölle entkommen sind. Eine von ihnen ist möglicherweise Michael.
In Harlan beginnt die Barriere, welche die Geister von den Einwohnern fernhält, langsam schwächer zu werden. Angeführt werden die Untoten ausgerechnet von Francis Tumlety, besser bekannt als berüchtigter Serienkiller Jack the Ripper. Die Winchesters erhalten bei ihrem Kampf nicht nur Unterstützung von Rowena und Arthur Ketch, sondern auch von Kevin Trans Geist. Unterdessen sucht auch Chuck nach Hilfe und trifft in Nevada auf seine Schwester Amara.
Rowena versucht mit einem Zauber aus dem Buch der Verdammten die Barriere zu stärken, muss aber einsehen, dass der Schutzwall letztendlich zusammenbrechen wird. Belphegor schlägt eine überraschende Lösung vor, bei der Lilith eine wichtige Rolle spielt. Arthur Ketch fällt einem Mordanschlag durch den Dämon Ardat zum Opfer und reist mit Castiel in die Hölle. Dean macht Castiel noch immer für den Tod seiner Mutter verantwortlich.
In einem Albtraum steht Sam erneut unter der Kontrolle von Dämonenblut und bringt mehrere Jäger um, so auch Dean. Später macht er sich mit seinem Bruder auf den Weg nach Iowa, wo eine Cheerleaderin scheinbar von einem Vampir getötet wurde. Die Spur führt zu ihrem Freund Billy, der erst vor kurzem zu einem Blutsauger wurde und dessen Blutlust außer Kontrolle geraten ist. Unterdessen sucht Chuck Becky Rosen auf, die ihn davon überzeugt seine Autorentätigkeit wieder aufzunehmen – mit düsteren Konsequenzen.
Sam wird weiterhin von Albträumen über düstere, alternative Welten geplagt. Nach fünf ungewöhnlichen Todesfällen nehmen Sam und Dean die Ermittlungen in Forest, Colorado auf. Dort entpuppen sich die Brüder Andy und Josh als Werwölfe. Lilith enthüllt Chucks düstere Pläne für das Ende der Winchesters.
Der Geist von Eileen Leahy stattet den Winchesters einen Besuch ab. Als Gott die Hölle öffnete, gelang ihr die Flucht. Sam und Dean suchen nun nach einer Möglichkeit sie auf der Erde zu halten. Ein alter Zauber Rowenas könnte die Lösung darstellen. Zeitgleich genießt Castiel seinen Urlaub, bis er auf eine Reihe seltsamer Todesfälle in der Gegend aufmerksam wird.
Dean untersucht das Verschwinden einer Teenagerin in Texas. Dabei trifft er auf seinen alten Freund aus Kindertagen. Dean, sein Vater und Lee Webb gingen früher gemeinsam auf die Jagd. Doch der ältere Winchester-Bruder muss schon bald feststellen, dass Lee in den Vermisstenfall verwickelt ist. Unterdessen schlägt Castiel Sam vor, dessen Verbindung mit Gott zu nutzen um mehr über dessen Absichten in Erfahrung zu bringen, doch das Experiment geht schief.
Sam, Dean und Castiel suchen mit der Hilfe von Donatello nach einem neuen Weg um Chuck schlagen zu können. Die drei reisen schließlich in die Hölle, wo sie feststellen müssen, dass Rowena zu deren neuer Königin aufgestiegen ist. Von ihr erfahren sie auch, dass sich Michael nicht länger in der Unterwelt aufhält. Kennt er eine Möglichkeit Gott zu schlagen? Der bereitet unterdessen eine Falle für Eileen und Sam vor.
Sam und Dean machen sich auf den Weg zu einem alten Freund, um ihm aus der Klemme zu helfen. Doch schon bald zeigt sich, dass es ausnahmsweise einmal sie sein werden, die gerettet werden müssen.
Castiel befindet sich auf Mörderjagd, doch seine Motive sind anders gelagert, als man zunächst annimmt. Dean und Sam versuchen zeitgleich bei einem Pool-Spiel groß abzuräumen.
Die Winchesters und Castiel kümmern sich nach dessen Rückkehr um Jack, der noch immer keine Seele besitzt. Jody Mills wird ovn Dark Kaia entführt, die ihre Rückkehr zum Bad Place erpressen will.
Die Winchesters sind weiterhin auf der Suche nach etwas, was sie gegen Gott einsetzen können. Eine Spur führt sie ausgerechnet zu Jo und zu einem Geheimnis, das möglicherweise einst mit Ruby gestorben ist. Castiel bittet Jack um einen außerordentlichen Gefallen.
Sam und Dean lassen versehentlich eine Baumnymphe frei, die unmittelbar zur Gefahr wird. Denn sie sieht in Jack ein Monster und will ihre Familie um jeden Preis verteidigen.
Auf den Spuren von Amara reisen Sam und Dean nach Atlantic City. Währenddessen untersuchen Castiel und Jack einen Mord in Missouri, bei dem offenbar Dämonen ihre Hand im Spiel hatten.
Sam und Dean werden zurück zu einem Hotel gerufen, in dem sie als Kinder offenbar ein Monster töteten. Jetzt ist es zurückgekehrt – und hat bereits einen Kindheitsfreund der Brüder auf dem Gewissen.
Dean begleitet Jack, der ein letztes Ritual vollenden muss, um Chuck besiegen zu können. Sam und Castiel bleiben zurück und müssen sich unterdessen mit eigenen Problemen auseinandersetzen.
Dean und Castiel spüren Billie auf, die ihnen etwas Überraschendes verkündet. Währenddessen scheint sich Chucks schrecklicher Plan endlich zu erfüllen.
Die finale Schlacht gegen Gott geht weiter. Für Sam, Dean und die gesamte Welt steht alles auf dem Spiel. Da taucht überraschend ein bekanntes Gesicht auf und schließt sich den Kämpfern an.
