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Sam, Dean und Castiel suchen in einem Mausoleum Zuflucht vor der entfesselten Zombie-Horde. Hilfe erhalten sie ausgerechnet vom Dämonen Belphegor, der sich in Jacks Leiche einnistet. Mit seiner Hilfe gelingt schließlich die Flucht, doch in Kansas sieht sich eine ganze Stadt der Bedrohung durch früher bereits durch die Winchesters gejagte Geister und Dämonen ausgesetzt. Sam und Dean müssen feststellen, dass zwei bis drei Milliarden Seelen aus der Hölle entkommen sind. Eine von ihnen ist möglicherweise Michael.
In Harlan beginnt die Barriere, welche die Geister von den Einwohnern fernhält, langsam schwächer zu werden. Angeführt werden die Untoten ausgerechnet von Francis Tumlety, besser bekannt als berüchtigter Serienkiller Jack the Ripper. Die Winchesters erhalten bei ihrem Kampf nicht nur Unterstützung von Rowena und Arthur Ketch, sondern auch von Kevin Trans Geist. Unterdessen sucht auch Chuck nach Hilfe und trifft in Nevada auf seine Schwester Amara.
Rowena versucht mit einem Zauber aus dem Buch der Verdammten die Barriere zu stärken, muss aber einsehen, dass der Schutzwall letztendlich zusammenbrechen wird. Belphegor schlägt eine überraschende Lösung vor, bei der Lilith eine wichtige Rolle spielt. Arthur Ketch fällt einem Mordanschlag durch den Dämon Ardat zum Opfer und reist mit Castiel in die Hölle. Dean macht Castiel noch immer für den Tod seiner Mutter verantwortlich.
In einem Albtraum steht Sam erneut unter der Kontrolle von Dämonenblut und bringt mehrere Jäger um, so auch Dean. Später macht er sich mit seinem Bruder auf den Weg nach Iowa, wo eine Cheerleaderin scheinbar von einem Vampir getötet wurde. Die Spur führt zu ihrem Freund Billy, der erst vor kurzem zu einem Blutsauger wurde und dessen Blutlust außer Kontrolle geraten ist. Unterdessen sucht Chuck Becky Rosen auf, die ihn davon überzeugt seine Autorentätigkeit wieder aufzunehmen – mit düsteren Konsequenzen.
Sam wird weiterhin von Albträumen über düstere, alternative Welten geplagt. Nach fünf ungewöhnlichen Todesfällen nehmen Sam und Dean die Ermittlungen in Forest, Colorado auf. Dort entpuppen sich die Brüder Andy und Josh als Werwölfe. Lilith enthüllt Chucks düstere Pläne für das Ende der Winchesters.
Der Geist von Eileen Leahy stattet den Winchesters einen Besuch ab. Als Gott die Hölle öffnete, gelang ihr die Flucht. Sam und Dean suchen nun nach einer Möglichkeit sie auf der Erde zu halten. Ein alter Zauber Rowenas könnte die Lösung darstellen. Zeitgleich genießt Castiel seinen Urlaub, bis er auf eine Reihe seltsamer Todesfälle in der Gegend aufmerksam wird.
Dean untersucht das Verschwinden einer Teenagerin in Texas. Dabei trifft er auf seinen alten Freund aus Kindertagen. Dean, sein Vater und Lee Webb gingen früher gemeinsam auf die Jagd. Doch der ältere Winchester-Bruder muss schon bald feststellen, dass Lee in den Vermisstenfall verwickelt ist. Unterdessen schlägt Castiel Sam vor, dessen Verbindung mit Gott zu nutzen um mehr über dessen Absichten in Erfahrung zu bringen, doch das Experiment geht schief.
Sam, Dean und Castiel suchen mit der Hilfe von Donatello nach einem neuen Weg um Chuck schlagen zu können. Die drei reisen schließlich in die Hölle, wo sie feststellen müssen, dass Rowena zu deren neuer Königin aufgestiegen ist. Von ihr erfahren sie auch, dass sich Michael nicht länger in der Unterwelt aufhält. Kennt er eine Möglichkeit Gott zu schlagen? Der bereitet unterdessen eine Falle für Eileen und Sam vor.
Sam und Eileen werden mit einer brutalen Wahrheit konfrontiert. Dean und Castiel versuchen gemeinsam Chuck einen Schritt voraus zu sein.
Sam und Dean machen sich auf den Weg zu einem alten Freund, um ihm aus der Klemme zu helfen. Doch schon bald zeigt sich, dass es ausnahmsweise einmal sie sein werden, die gerettet werden müssen.
Castiel befindet sich auf Mörderjagd, doch seine Motive sind anders gelagert, als man zunächst annimmt. Dean und Sam versuchen zeitgleich bei einem Pool-Spiel groß abzuräumen.
Die Winchesters und Castiel kümmern sich nach dessen Rückkehr um Jack, der noch immer keine Seele besitzt. Jody Mills wird von Dark Kaia entführt, die ihre Rückkehr zum Bad Place erpressen will.
Die Winchesters sind weiterhin auf der Suche nach etwas, was sie gegen Gott einsetzen können. Eine Spur führt sie ausgerechnet zu Jo und zu einem Geheimnis, das möglicherweise einst mit Ruby gestorben ist. Castiel bittet Jack um einen außerordentlichen Gefallen.
Im Bunker der Men of Letters häufen sich seltsame technische Störungen, während sich Jack verkriecht, weil er ohne Seele Marys Tod verschuldet hat. Als Dean das System zurücksetzt, taucht eine ältere Frau auf: Mrs. Butters, eine Baumnymphe, die die Männer der Loge einst als Verwalterin ausbildeten und die sich 1958 selbst in einen Bereitschaftszustand versetzte, um auf ihre Rückkehr zu warten.
Mrs. Butters bringt den Bunker auf volle Leistung — samt eines Monster-Radars, mit dem Sam und Dean fortan mühelos jagen. In einer Zeitraffer-Montage vergehen Monate voller Feiertage und gemeinsamer Mahlzeiten; die Winchesters genießen erstmals ein familiäres Leben mit einer „Mutter“ im Haus.
Doch Jack findet eine alte Filmrolle: Darin zeigt Cuthbert Sinclair, wie die Men of Letters Mrs. Butters zum Töten abrichteten — sie soll über 200 Männer vernichtet haben, und Baumnymphen reagieren gewalttätig, wenn Heim oder Familie bedroht scheinen. Weil Jack der Sohn Luzifers ist, hat Mrs. Butters ihn längst mit präparierten Smoothies geschwächt und beschließt nun, ihn zu töten.
Sie überwältigt auch Dean, der sich weigert, Jack zu opfern, und foltert schließlich Sam, um ihre Lehre vom „Schmerz als Erziehung“ anzuwenden. Als sie sich befreit und ihre volle Macht entfaltet, appelliert Sam an ihre Vernunft: Wie soll das Verletzen ihrer Familie diese schützen? Cuthbert habe sie belogen.
Mrs. Butters lenkt ein, heilt Sam und entschuldigt sich; auch Jack verzeiht ihr. Sie kehrt in den Wald zurück, und die Winchesters stehen wieder ohne ihre Magie auf sich allein gestellt da. Zum Schluss backt Dean für Jack eine misslungene Geburtstagstorte — ein Zeichen, dass er sich um Versöhnung bemüht.
Nachdem Gott – Chuck – in die Welt der Winchesters zurückgekehrt ist, drängt Dean darauf, Billies Plan zu vollenden: Jack soll sich in eine lebende Waffe verwandeln, die Chuck und dessen Schwester Amara vernichtet, auch wenn er sich dabei selbst opfert. Sam hält den Plan für falsch und bleibt mit Castiel im Bunker zurück, um nach einer anderen Lösung zu suchen. Dean fährt mit Jack los, um laut Billies Hinweisen den letzten Baustein des Rituals zu finden.
In einem Souvenirladen treffen sie auf Adam, den ersten Menschen, der sich als eigentlicher Kopf des Plans zu erkennen gibt: Seit Jahrtausenden sucht er mit der Engelin Serafina nach einem Weg, Gott zu töten. Jack besteht Adams Prüfung, indem er erkennt, dass jeder Stein göttlich ist, weil Gott in allem steckt. Daraufhin reißt Serafina Adam eine Rippe heraus – sie trägt genug göttliche Kraft, um Jack in ein schwarzes Loch für alles Göttliche zu verwandeln. Einmal ausgelöst, lässt sich der Vorgang nicht mehr stoppen.
Währenddessen stellt Amara Chuck zur Rede und bietet ihm ein Gleichgewicht aus Schöpfung und Zerstörung an. Als er ablehnt, teleportiert sie ihn in den Bunker und hält ihn dort fest, damit die Winchesters ihn bannen können. Sam öffnet mit dem Schlüssel zum Tod die Bibliothek des Todes und trifft dort auf die Leere in Gestalt von Meg. Sie verrät ihm, dass Billie selbst neuer Gott werden will: Gelingt der Plan, kehrt alles an seinen richtigen Platz zurück – Auferstandene und Menschen aus anderen Welten würden erneut sterben. Sam überzeugt die Leere, ihm Chucks Todesbuch zu überlassen.
Zurück im Bunker warnt Sam seinen Bruder, dass sie von Billie benutzt werden. Doch Chuck offenbart, dass er die ganze Sache selbst inszeniert hat, um Sam und Dean gegeneinander aufzubringen. Dean richtet die Waffe auf Sam, lässt sich am Ende aber umstimmen. Verletzt von Deans Verrat lässt sich Amara von Chuck in sich aufnehmen. Chucks Plan, die Brüder zum Brudermord zu treiben, scheitert dennoch – erzürnt erklärt er, dass ihm alles gleichgültig sei, und verschwindet, während Jack zu detonieren beginnt.
Um Jacks drohende Selbstzerstörung aufzuhalten – er sollte Chuck und Amara mit in den Tod reißen – taucht Billie auf und teleportiert Jack in die Leere, den einzigen Ort, der die Explosion aufnehmen kann. Jack überlebt unversehrt, doch die Schattengestalt der Leere ist danach aufgebracht.
Billie fordert Chucks Todesbuch zurück und will Jack erst dann zurückholen. Sam gibt es heraus, und Billie liest das neue Ende. Als sie Jack für sich beansprucht, verletzt Dean sie mit ihrer eigenen Sense, woraufhin sie ohne den Jungen flieht.
Nach und nach verschwinden Menschen: zuerst Charlies Freundin Stevie, dann weitere Rückkehrer aus Parallelwelten. Die Winchesters begreifen, dass jeder je Wiederauferstandene betroffen ist – auch Eileen verschwindet spurlos. Sie sammeln die Überlebenden, darunter Bobby, Charlie und Donna, an einem gesicherten Silo und errichten Schutzzeichen.
Dean und Castiel stellen Billie in ihrer Bibliothek. Billie offenbart, dass Deans Schnitt tödlich war und sie ohnehin sterben wird – ihr letzter Wunsch ist es, Dean tot zu sehen. Sie verfolgt die beiden bis in den Bunker und lässt Deans Herz versagen. Zugleich zeigt sich im Silo, dass die Schutzzeichen nichts nützen: Nacheinander verschwinden alle Überlebenden – Charlie, Bobby, schließlich Donna –, denn nicht Billie, sondern Chuck löscht sie aus.
Im Bunker verschanzen sich Dean und Castiel hinter einem Blutzeichen, doch Billie kommt näher. Castiel offenbart seinen alten Pakt mit der Leere: Im Moment wahren Glücks würde sie ihn holen. Er gesteht Dean seine Liebe – und im selben Augenblick reißt ein Portal die Leere auf und zieht Billie und einen weinend lächelnden Castiel hinein. Dean bleibt allein zurück. Sam und Jack finden das Silo verlassen; überall auf der Welt ist niemand mehr. Als Sam anruft, lässt Dean das Telefon fallen und bricht in Tränen aus.
Nachdem Gott – Chuck – die gesamte Menschheit ausgelöscht hat, irren Sam, Dean und Jack durch menschenleere Straßen. Dean berichtet, dass sich Castiel geopfert hat, um ihn vor Billie zu retten, indem er die Leere heraufbeschwor. Jack lässt unbewusst jede Pflanze verdorren, an der er vorbeigeht.
Die Winchesters bieten Chuck an, sich gegenseitig zu töten, wenn er alle zurückbringt – doch Chuck weidet sich lieber an ihrer Einsamkeit und lehnt ab. Zurück im Bunker spürt Jack eine fremde Präsenz; die Spur führt zu einer Kirche, in der Erzengel Michael Zuflucht gesucht hat und nun seine Hilfe anbietet.
Chucks Todesbuch bleibt für Michael unlesbar. Dann taucht Lucifer auf, von der Leere zurückgeschickt, und bringt die Schnitterin Betty mit. Er tötet sie, sodass sie als neue Verkörperung des Todes das Buch lesen kann. Bevor Betty verraten kann, wie man Gott besiegt, tötet Lucifer sie und reißt das Buch an sich – Michael ersticht Lucifer daraufhin mit einer Erzengelklinge.
Sam behauptet, einen Zauber gefunden zu haben, der Chuck vernichten soll. Am Seeufer ausgeführt, lockt der Zauber Chuck herbei. Michael, der seinen Vater gewarnt hatte, wird von Chuck getötet. Anschließend prügelt Chuck auf Sam und Dean ein, doch die beiden stehen immer wieder auf.
Es war eine Finte: Jack, seit seiner Explosion ein „Kraftvakuum“, hat die entfesselte Macht von Michael und Lucifer und schließlich Chucks eigene Schläge aufgesogen. Er legt Chuck die Hände an den Kopf und saugt dessen göttliche Macht ab – Chuck wird zum sterblichen Menschen, dazu verdammt, vergessen zu altern und zu sterben.
Jack erweckt die Menschheit wieder zum Leben und wird zum neuen, bewusst zurückhaltenden Gott, ehe er sich von den Brüdern verabschiedet. Im Bunker stoßen Sam und Dean auf all jene an, die sie verloren haben – zum ersten Mal, seit Chuck nicht mehr ihre Geschichte schreibt, sind sie frei.
Sechs Monate nach den Ereignissen der Vorepisode gehen Sam und Dean Winchester wieder ihrem Alltag als Monsterjäger nach. Sam trauert noch dem Verlust von Castiel und Jack nach, doch Dean versichert ihm, dass sie nun endlich die Chance auf ein normaleres Leben hätten.
In Akron, Ohio, dringen Eindringlinge in ein Familienhaus ein: Der Vater wird getötet und seines Blutes beraubt, der Mutter die Zunge herausgeschnitten, die Kinder werden entführt. Sam und Dean ermitteln und erkennen die Täter mithilfe des Tagebuchs ihres Vaters als Vampire, die dieser bereits 1986 gejagt hatte; sie sagen voraus, dass das nächste Ziel Canton, Ohio, sein wird.
Die Brüder folgen den Vampiren, töten einen und zwingen den anderen, den Aufenthaltsort der Kinder – eine Scheune – zu verraten. Dort befreien sie die Kinder, geraten aber in einen Kampf, bei dem Sam bewusstlos geschlagen wird. Eine der Vampirinnen ist Jenny, eine Frau, die sie vor fünfzehn Jahren nicht vor der Verwandlung hatten bewahren können.
Sam kommt wieder zu sich, und gemeinsam töten die Brüder die Vampire – doch Dean wird von hinten von einem Metalldorn aufgespießt. Die Wunde ist tödlich; Dean hält Sam davon ab, Hilfe zu holen, dankt ihm für alles, sagt ihm, dass er ihn liebe und stolz auf ihn sei, und stirbt in Sams Armen. Am nächsten Tag verbrennt Sam den Leichnam seines Bruders auf einem Scheiterhaufen.
Dean findet sich im Himmel wieder und trifft vor dem Roadhouse auf Bobby Singer. Dieser erzählt, dass Jack – inzwischen Gott – gemeinsam mit Castiel den Himmel umgestaltet und die Mauern zwischen den Seelen niedergerissen habe, sodass nun alle beisammen sein können. Als Dean erfährt, dass auch Rufus Turner sowie seine Eltern John und Mary Winchester ganz in der Nähe wohnen, dreht er mit dem Impala eine Runde durch den Himmel, während im Radio „Carry On Wayward Son“ läuft.
Sam lebt sein Leben weiter: Er heiratet, bekommt einen Sohn und benennt ihn nach Dean. Als er alt wird und seine Gesundheit nachlässt, besucht ihn sein Sohn, der ebenfalls Jäger geworden ist, ehe Sam friedlich eines natürlichen Todes stirbt. Danach ist er im Himmel wieder mit Dean vereint – auf einer Version jener Brücke, die schon in der Pilotfolge zu sehen war.