Ein Fernseh-Talkshow-Ausschnitt von 1968 rahmt die Serie: Der Epidemiologe Neuman warnt, dass Pilze zur globalen Bedrohung werden könnten, sollten sie sich an die menschliche Körpertemperatur anpassen – bei einer wärmer werdenden Welt eine reale Gefahr. 2003 wird die vierzehnjährige Sarah in Austin, Texas, mitten in der Nacht Zeugin, wie eine Nachbarin von einer infizierten Verwandten angegriffen wird. Ihr Vater Joel und dessen Bruder Tommy fliehen mit ihr durch die ausbrechende Panik.
Auf der Flucht wird Tommys Truck von Flugzeugtrümmern umgeworfen. Joel trägt die verletzte Sarah, gerät aber in eine Sackgasse, in der ein Soldat auf sie schießt. Tommy tötet den Soldaten, doch Sarah ist tödlich getroffen und stirbt in Joels Armen – der Verlust, der die gesamte Serie prägt.
Zwanzig Jahre später hat die Cordyceps-Pandemie die Zivilisation zerstört. Joel lebt in einer von der Behörde FEDRA kontrollierten Quarantänezone in Boston und schmuggelt gemeinsam mit seiner Partnerin Tess Schmuggelware. Er plant, nach Wyoming aufzubrechen, um den verschollenen Tommy zu suchen. Zugleich hält die Widerstandsgruppe der Fireflies unter Anführerin Marlene das vierzehnjährige Mädchen Ellie fest, das sie in den Westen bringen will.
Ein Handel um eine Autobatterie mit dem Hehler Robert platzt: Joel und Tess finden Robert und die meisten Fireflies erschossen vor, die versprochene Batterie ist defekt. Die schwer verletzte Marlene bittet die beiden, Ellie im Austausch gegen Vorräte zum Massachusetts State House zu bringen. Sie willigen ein und warten die Nacht ab.
Bei einer nächtlichen Infektionskontrolle sticht Ellie einem Soldaten ins Bein. Als dieser sie erschießen will, erschlägt Joel ihn – erinnert an Sarahs Tod. Ellies Scan fällt positiv aus, doch sie beteuert, nicht infiziert zu sein, obwohl sie Wochen zuvor gebissen wurde. Zu dritt fliehen Joel, Tess und Ellie in ein biologisches Sperrgebiet in Bostons Geschäftsviertel, während in der Ferne die Infizierten lauern.
