Zwanzig Jahre nachdem die moderne Zivilisation zerstört wurde. Joel, ein abgehärteter Überlebender, wird angeheuert, um Ellie, ein 14-jähriges Mädchen, aus einer bedrückenden Quarantänezone zu schmuggeln. Was als kleiner Job beginnt, wird bald zu einer brutalen, herzzerreißenden Reise, bei der die beiden die USA durchqueren müssen und aufeinander angewiesen sind, um zu überleben.