2003: Ein mutierter Pilz verwüstet das Land. 20 Jahre später kämpft Joel unter einem totalitären Regime ums Überleben. Die aufständischen Fireflies beherbergen ein Mädchen mit einer besonderen Gabe.
Ein indonesischer Wissenschaftler macht 2003 eine furchtbare Entdeckung. 20 Jahre später streiten Joel und Tess über Ellies Schicksal, während sie sich durch das längst aufgegebene Boston schlagen.
Als sich ein Fremder seinem Gelände nähert, baut der Überlebenskünstler Bill eine unwahrscheinliche Verbindung auf. Später suchen Joel und Ellie Bills Rat.