Eine Passagiermaschine aus Europa landet in New York. Nachdem es seine Parkposition erreicht hat, öffnet sich jedoch keine Tür. Der Funkkontakt zum Cockpit ist abgebrochen, im Inneren der Kabine herrscht Totenstille. Als der Epidemiologe Ephraim Goodweather mit einem Spezialteam das Flugzeug untersucht, macht er einen grausigen Fund. - Drastisch-düsterer Serienschocker um ein Horror-Vampirvirus.
Die vier Überlebenden aus der Passagiermaschine entwickeln seltsame Symptome. Ephraim Goodweather versucht vergeblich, sie auf eine Quarantänestation zu bringen. Währenddessen bekommt Abraham Setrakian unangenehmen Besuch von Thomas Eichhorst. Der Deutsche verkündet ihm schreckliche Neuigkeiten.
Ephraim Goodweather kämpft um das Leben von Captain Redferns, während sich gleichzeitig in der Stadt immer mehr Angriffe auf Menschen durch Ratten häufen. Abraham Setrakian wird aus dem Gefängnis entlassen und fasst einen Plan.
Eph und Dr. Nora Martinez autopsieren das jüngste Opfer der Flugzeug-Virus-Tragödie. Inzwischen verwandelt sich Ansel Barbour immer mehr in einen Vampir - seine Frau ist schockiert. Um seine Familie zu schützen, greift der Kranke zu verzweifelten Maßnahmen.
Rockstar Gabriel Bolivar hat sich inzwischen in ein richtiges Vampir-Monster verwandelt und sucht sich gleich seine ersten Opfer. Abraham Setrakian erklärt Ephrahim Goodweather, dass das Virus von einem "Master" gesteuert wird.
Eine Sonnenfinsternis kündigt Unheil an: Ephrahim Goodweather warnt seine Ex-Frau Kelly vor dem Ausbruch des Vampirvirus. Er bittet sie, mit ihrem Sohn die Stadt zu verlassen. Auch Kammerjäger Vasily Fet sieht die Gefahr und warnt seine Eltern. Doch niemand schenkt ihnen Glauben.
Ein Blick in die Vergangenheit zeigt den jungen Juden Setrakian im von den Nazis besetzten Polen des Jahres 1944. Setrakian wird Zeuge, wie der Deutsche Thomas Eichhorst einen kaltblütigen Mord verübt. Im Jetzt erklärt Setrakian, dass Eph unbedingt den Vampir-Meister töten müsse, um der Seuche Herr zu werden. Nur durch silberne Kugeln seien die Vampire verwundbar.
Setrakian, Eph und Nora sind auf der Suche nach UV-Lampen, um sie gegen die Vampire einzusetzen. Bei einem Einbruch in ein Lagerhaus treffen sie auf den Schädlingsbekämpfer Vasiliy Fet. Kurz darauf ist die Gruppe von angriffslustigen Vampiren umzingelt.
Ephs Sohn Zach wird zuhause von dem zum Vampir mutierten Matt angegriffen. Gerade noch rechtzeitig kommt Eph um Zach zu retten, doch Zachs Mutter Kelly bleibt verschwunden. Eph verspricht Zach, nach ihr zu suchen. Zur Sicherheit soll sich Zach mit Setrakian in dessen Laden verstecken.
Eph und sein Sohn Zach sind weiter auf der Suche nach Kelly. Zach gelingt es, ihr Handy zu orten, und Eph findet in einem Keller zwei Opfer von Kelly, die sich gerade ebenfalls in Vampire verwandeln. Eph muss sofort und entschlossen handeln.
Während Zach im Laden von Setrakian zurückbleiben muss, macht sich sein Vater Eph zusammen mit Setrakian, Fet und Nora auf die Suche nach dem mächtigen Ober-Vampir, dem Master. Setrakian ahnt, wo sich der Master aufhalten könnte und so steigt die Gruppe hinab in die U-Bahn-Tunnel der Stadt.
Die Vampirjäger Nora, Vasily, Ephraim und Setrakian sind zurück von ihrem erfolglosen Versuch, den Master umzubringen. Eine Rückblende führt in das Jahr 1967 und zeigt Setrakian in Albanien. Er verabschiedet sich von seiner Frau Miriam mit dem Versprechen, am Abend zurück zu sein und bald mit ihr zwei Kinder zu adoptieren - so wie sie es sich immer gewünscht hat.
Eldritch Palmers Traum vom ewigen Leben hat sich nicht erfüllt. Er ist durch den Master zwar von seiner Krankheit geheilt, aber nicht unsterblich. Die Vampirjäger um Eph und Setrakian wollen indessen einen neuen Versuch starten, den Master umzubringen. Fet will den Boss der Vampire mit Sonnenlicht vernichten.
