Am 23. Oktober 2077 tritt der Westernschauspieler Cooper Howard bei einem Kindergeburtstag in den Hollywood Hills auf, unterstützt von seiner kleinen Tochter Janey. Während im Radio Gerüchte über einen drohenden Atomkrieg laufen, bemerkt Janey am Horizont einen wachsenden Atompilz. Cooper und seine Tochter fliehen zu Pferd, während weitere Bomben die Stadt treffen.
219 Jahre später lebt Lucy MacLean im unterirdischen Vault 33. Anlässlich einer Hochzeit kommen vermeintliche Bewohner aus dem Nachbar-Vault 32 zu Besuch – die sich als verkleidete Räuber unter Führung von Lee Moldaver entpuppen. Bei dem Überfall werden zahlreiche Bewohner getötet, und Lucys Vater Hank MacLean, der Aufseher von Vault 33, wird entführt.
Entgegen den strengen Vault-Regeln entschließt sich Lucy, allein an die Oberfläche zu gehen, um ihren Vater zu suchen. Damit beginnt ihre Reise durch das verstrahlte Ödland eines völlig veränderten Amerikas.
Am Ende der Folge kehrt die Handlung zu Cooper zurück: Durch die jahrhundertelange Strahlenbelastung ist er zu einem Ghul geworden – einer humanoiden Gestalt mit zombieartigem, verwestem Äußeren. Als „der Ghul" wird er von drei Kopfgeldjägern aufgesucht, die ihn für einen lukrativen Auftrag anheuern wollen: die Jagd auf einen Flüchtigen.
