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Am 23. Oktober 2077 tritt der Westernschauspieler Cooper Howard bei einem Kindergeburtstag in den Hollywood Hills auf, unterstützt von seiner kleinen Tochter Janey. Während im Radio Gerüchte über einen drohenden Atomkrieg laufen, bemerkt Janey am Horizont einen wachsenden Atompilz. Cooper und seine Tochter fliehen zu Pferd, während weitere Bomben die Stadt treffen.
219 Jahre später lebt Lucy MacLean im unterirdischen Vault 33. Anlässlich einer Hochzeit kommen vermeintliche Bewohner aus dem Nachbar-Vault 32 zu Besuch – die sich als verkleidete Räuber unter Führung von Lee Moldaver entpuppen. Bei dem Überfall werden zahlreiche Bewohner getötet, und Lucys Vater Hank MacLean, der Aufseher von Vault 33, wird entführt.
Entgegen den strengen Vault-Regeln entschließt sich Lucy, allein an die Oberfläche zu gehen, um ihren Vater zu suchen. Damit beginnt ihre Reise durch das verstrahlte Ödland eines völlig veränderten Amerikas.
Am Ende der Folge kehrt die Handlung zu Cooper zurück: Durch die jahrhundertelange Strahlenbelastung ist er zu einem Ghul geworden – einer humanoiden Gestalt mit zombieartigem, verwestem Äußeren. Als „der Ghul" wird er von drei Kopfgeldjägern aufgesucht, die ihn für einen lukrativen Auftrag anheuern wollen: die Jagd auf einen Flüchtigen.
Die Folge beginnt mit Dr. Siggi Wilzig, der eine Forschungseinrichtung der Enclave verlässt – zusammen mit seinem genetisch veränderten Hund CX404 und einem gestohlenen experimentellen Gerät. Nur knapp entkommt er dem Beschuss einer Geschützanlage.
Lucy setzt ihre Suche nach ihrem entführten Vater fort und begegnet dabei Wilzig, der sie vor den Gefahren der Oberfläche warnt und ihr rät, ihren naiven Idealismus abzulegen. Zugleich beginnt Maximus seinen Dienst als Knappe von Ritter Titus, der ihn jedoch von oben herab behandelt.
In der Siedlung Filly treffen schließlich Lucy, Maximus und der Ghul aufeinander – alle drei sind hinter Wilzig, seinem Hund und der Technik in seinem Nacken her. Der Ghul schießt Wilzig kurzerhand einen Fuß weg.
Maximus greift ein, gibt sich als „Ritter Titus" aus und wirft sich vor Lucy, um einen Schuss abzufangen. Doch er kann seine Powerrüstung nicht richtig kontrollieren, und der Ghul gewinnt die Oberhand. Wilzig schlägt Lucy vor, ihn zu seinem Auftraggeber zu bringen – der sich als Moldaver herausstellt. Widerwillig willigt Lucy ein.
Der schwer verletzte Wilzig bittet Lucy, seinen Kopf zu seinem Auftraggeber zu bringen. Lucy trifft die schwere Entscheidung, den Kopf abzutrennen, und versteckt darin einen Peilsender – ein Einfall, der ihr zugleich hilft und neue Probleme schafft. Sowohl der Ghul als auch Maximus sind ihr dicht auf den Fersen.
Auf ihrem Weg gelangt Lucy an einen See, wo ein im Wasser lauerndes Monster zuschlägt. Lucy entkommt nur knapp dem Tod, doch die Kreatur reißt die Tasche mit Wilzigs Kopf an sich.
Der Ghul erscheint mit dem Hund CX404 und benutzt Lucy als Köder, um das Monster hervorzulocken. Er nimmt Lucy gefangen und zieht mit ihr ins Ödland. Gemeinsam gelingt es schließlich, die Kreatur zu töten – und als Maximus seinen Knappen befreit, würgt das sterbende Monster alles Verschluckte wieder hervor, darunter Wilzigs Kopf und einen von Lucys Stiefeln.
Eine Rückblende zeigt Cooper Howard vor dem Großen Krieg am Set eines Westerns mit dem Titel „The Man from Deadhorse". Nach den Dreharbeiten trifft er seine Frau Barb und die kleine Janey – und wird an seinen nächsten Termin erinnert: einen Werbespot, in dem er als Aushängeschild für Vault-Tec auftreten soll.
Lucy erwacht, während sie durch den Super-Duper-Markt gefahren wird. Dort entdeckt sie mehrere Ghule, die lebendig im Kühlbereich eingesperrt sind. Der Mister-Handy-Roboter Snip-Snip gehört zwei zwielichtigen Betreibern, die dem Ghul 60 Ampullen für Lucy überlassen wollen.
Als Snip-Snip beginnt, ihre Organe zu entnehmen, kann sich Lucy im letzten Moment befreien: Mit Defibrillatoren setzt sie den Roboter außer Gefecht und füllt seine Spritzen mit dem giftigen Reinigungsmittel Abraxo. Damit kehrt sie zurück und stellt die beiden Betreiber.
Lucy verlangt, dass auch die eingesperrten Ghule freigelassen werden. Doch kaum sind sie frei, zeigt sich, dass die meisten von ihnen längst zu wilden, zombieartigen Wesen geworden sind, die über ihre Peiniger herfallen. Als die fast verwilderte Ghulin Martha Lucy angreift, muss diese zum ersten Mal töten.
Im Vault 33 hat unterdessen Chet mit den Folgen von Lucys Flucht zu kämpfen: Weil er ihr bei der Flucht half, ist er nicht länger Torwächter des Vaults. Zu allem Überfluss erhält der ohnehin niedergeschlagene Chet unerwarteten Besuch von Steph, deren Mann beim Überfall getötet wurde und die nun schwanger und allein zurückbleibt.
In Los Angeles zeichnet Maximus – noch immer in der Powerrüstung des toten Ritters Titus – seinen Begleiter Thaddeus mit einem Ehrenbrandzeichen für dessen Einsatz gegen den Gulper aus. Anschließend offenbart er ihm seine wahre Identität. Empört über den Betrug stiehlt Thaddeus die Fusionszelle aus der Rüstung, sperrt Maximus so im eigenen Panzer ein und verschwindet mit Wilzigs Kopf sowie dem Hund CX404.
Am nächsten Morgen findet Lucy den bewegungsunfähigen Maximus und befreit ihn aus der Rüstung. Da beide ein Interesse an dem Kopf haben – Lucy, um ihren entführten Vater freizukaufen, Maximus im Auftrag der Bruderschaft des Stahls – beschließen sie, gemeinsam weiterzuziehen und die Spur des Kopfes aufzunehmen. Ohne die Rüstung und allein auf Lucys Waffen gestützt, setzen sie ihre Reise fort.
In Vault 33 finden unterdessen die Wahlen zum neuen Aufseher statt. Mit 98 Prozent der Stimmen setzt sich Betty Pearson durch. Als erste Amtshandlung kündigt sie an, das verwüstete Vault 32 zu säubern und mit Bürgern aus Vault 33 neu zu besiedeln. Norm dringt heimlich in den Zentralcomputer von Vault 32 ein und entdeckt, dass sämtliche Aufseher der Vaults 32 und 33 – auch sein Vater – seit dem Tag der Bombenabwürfe aus Vault 31 stammen.
Auf ihrem Weg aus Los Angeles stoßen Lucy und Maximus auf die Ruinen von Shady Sands, einer einst blühenden Stadt der Nachkriegszeit, die vor Jahren zerstört wurde. Während Maximus vom Anblick überwältigt wird und sich an den Tod seiner Eltern erinnert, begreift Lucy, wie sehr sie und ihre Mitbewohner getäuscht wurden: Die Aufseher hatten ihnen eingeredet, außerhalb der Vaults existiere keinerlei Zivilisation.
Im weiteren Verlauf treffen die beiden auf zwei Plünderer. Lucys Versuch, sie friedlich passieren zu lassen, scheitert; Maximus erschießt die beiden, wird dabei aber verletzt. Als seine Wunde sich verschlimmert, suchen sie in einem alten, als Krankenhaus getarnten Vault-Tec-Bürogebäude nach medizinischer Versorgung. Dort werden beide überwältigt und verlieren das Bewusstsein – um später in einem bewohnten Vault zu erwachen.
Nach ihrer Ohnmacht erwachen Lucy und Maximus in Vault 4, wo sie von der freundlichen Birdie und dem einäugigen Aufseher Benjamin empfangen werden. Wegen ihres Kontakts zur Oberfläche müssen beide zunächst in Quarantäne. Anders als die Vaults, die Lucy kennt, öffnet Vault 4 seine Türen für Menschen von der Oberfläche – viele Bewohner sind Überlebende des zerstörten Shady Sands.
Während Maximus die ungewohnten Annehmlichkeiten seines neuen Zuhauses genießt und sich in seinem Zimmer am Fernsehen erfreut, macht sich Lucy auf, den Vault zu erkunden. Benjamin warnt sie, einige Bewohner seien von Mutationen gezeichnet, und die Ebene 12 sei verboten. In einem Klassenzimmer entdeckt Lucy eine Flagge der Neuen Kalifornischen Republik – ein erster Hinweis auf die verschwiegene Geschichte des Ortes.
Parallel dazu erzählen Rückblenden von Cooper Howard vor dem Krieg. Für einen Vault-Tec-Werbespot stellt der Schauspieler Vault 4 vor und lernt anschließend den Konzernmanager Bud Askins kennen, den er verabscheut: Dessen Verbindungen zu West-Tek und ein Defekt der T-45-Powerrüstung kosteten viele von Howards Kameraden in Alaska das Leben. Auf einer Party rät ihm der Kollege Sebastian Leslie, Hollywood hinter sich zu lassen und selbst „zum Produkt zu werden“.
In der Ödland-Gegenwart wird der Ghul – der wiedererwachte Howard – von zwei Sheriffs gefangen genommen, die sich auf das selbsternannte „Govermint“ berufen. Deren Anführer, der sich Präsident Sorrel Booker nennt, bietet ihm eine Zusammenarbeit an; als der Ghul ablehnt, wird er zum Tode verurteilt. Er tötet die Sheriffs mühelos, entdeckt dann aber ein Fahndungsplakat einer Frau, die er zu kennen glaubt – Booker identifiziert sie als Moldaver.
Eine weitere Rückblende zeigt Howard bei einem konspirativen Treffen, wo er von einer Verschwörung erfährt: Vault-Tec könne seine Vaults nur verkaufen, solange die Menschen an einen bevorstehenden Krieg glauben. Die Anführerin der Gruppe stellt sich als Miss Williams vor – eine jüngere Moldaver.
Zurück in Vault 4 beobachtet Lucy entsetzt ein Ritual der Bewohner, die sich mit Asche bedecken, Blut trinken und Moldaver als „Flammenmutter“ verehren. Auf der verbotenen Ebene 12 findet sie heraus, dass an den Bewohnern experimentiert wird: Ein Video zeigt eine Frau, die Gulper – mutierte Axolotl – gebiert und von ihnen verschlungen wird, daneben mehrere Kälteschlaf-Kapseln mit schwangeren Frauen. Birdie und andere Bewohner überwältigen Lucy, während Maximus ahnungslos in seinem Zimmer verharrt.
Der Ghul sucht auf seiner Jagd nach Moldaver den Bleibauern Adam und dessen Sohn Tommy heim. Anhand einer blutverschmierten Karte zwingt er die Familie, ihm Moldavers Aufenthaltsort zu verraten: Adams ältester Sohn hatte sich Moldaver angeschlossen und den jüngeren Tommy angeworben, Wilzig gegen eine hohe Belohnung zu ihr zu bringen. Als Tommy nach der Auskunft doch nach einer Waffe greift, erschießt ihn der Ghul und lässt den trauernden Vater zurück.
In einer Rückblende ins Jahr 2077 spricht Howard mit Moldaver, die sich damals „Ms. Williams“ nennt. Sie berichtet ihm von ihrer Forschung an der kalten Fusion – einer möglichen Lösung für den drohenden Atomkonflikt und Quelle unbegrenzter Energie –, die der Vault-Tec nahestehende Konzern jedoch auf Eis gelegt habe. Sie bittet Howard, seine Frau Barb im Auge zu behalten, deren Abteilung Moldavers Forschung übernommen hat, und sogar deren Pip-Boy-Gespräche heimlich aufzuzeichnen.
In der Gegenwart erfährt Lucy von Aufseher Ben, dass die grausamen Experimente in Vault 4 real waren, aber noch von den früheren Bewohnern stammten. Statt einer echten Hinrichtung inszeniert Ben nur eine Scheinexekution und lässt Lucy mit Vorräten ausgestattet frei. Maximus, der zuvor die Fusionszelle des Vaults gestohlen hatte, aktiviert seine Rüstung, um Lucy zu verteidigen, erkennt dann aber die Lage. Er offenbart Lucy seine wahre Identität, die ihm die Lüge verzeiht und ihn überredet, die Fusionszelle zurückzugeben.
Im Ödland begutachtet Thaddeus seinen Fuß, den Maximus im Kampf in der Powerrüstung zertreten hatte. Er ist entsetzt über die schwere Verletzung, verlässt den Hund CX404 und macht sich auf die Suche nach einem Funkturm, um die Bruderschaft zu erreichen. Ein Schlangenöl-Händler braut ihm gegen die geraubte Fusionszelle ein rätselhaftes Gebräu, das den Fuß augenblicklich heilt, und verweist ihn auf einen Funkmast im verstrahlten Shady Sands – die Strahlung, so der Händler kryptisch, werde ihn nicht mehr stören.
An der Funkstation treffen kurz nach Thaddeus auch Lucy und Maximus ein. Als Thaddeus in eine Falle gerät und ein Armbrustbolzen seinen Hals durchschlägt, zieht er den Bolzen heraus und heilt rasend schnell – Maximus schließt daraus, dass Thaddeus zum Ghul geworden ist. Da die Bruderschaft näher rückt, übergibt Thaddeus den beiden Wilzigs Kopf und flieht. Maximus beschließt, die Bruderschaft abzulenken, damit Lucy mit dem Kopf entkommen kann; die beiden küssen sich zum Abschied.
In Vault 33 beginnt Betty, erste Bewohner nach Vault 32 umzusiedeln. Nachdem die Co-Aufseher getrennt wurden und einige der Räuber auf mysteriöse Weise gestorben sind, gibt sich Norm als Betty aus, um deren Kommunikation mit dem Aufseher von Vault 31 zu belauschen. So verschafft er sich Zutritt zu Vault 31, den er ungehindert betritt – am Ende des Hauptgangs stockt ihm bei einem Anblick der Atem.
Die Bruderschaft des Stahls bringt Maximus zu ihrer Basis. Elder Cleric Quintus ist unzufrieden, weil Maximus Wilzigs Kopf nicht geliefert hat, und beschuldigt ihn, den Aspiranten Dane verletzt zu haben – bis Dane gesteht, sich aus Angst vor der Weihe selbst verwundet zu haben. Die Bruderschaft befiehlt Maximus, sie zu Moldaver zu führen, andernfalls drohen ihm Konsequenzen.
Lucy erreicht das Griffith-Observatorium, über dem die Flagge der Neuen Kalifornischen Republik weht. In Moldavers Basis findet sie ihren Vater Hank in einem Käfig gefangen, daneben einen wilden Ghul am Tisch. Moldaver enthüllt die Wahrheit: Hanks Frau Rose hatte entdeckt, dass jemand Vault 32 das Wasser abzweigte, und daraus geschlossen, dass an der Oberfläche wieder Zivilisation existiert. Als Hank abstritt, floh Rose mit den kleinen Kindern Lucy und Norm nach Shady Sands.
In Vault 31 stößt Norm auf eine Halle voller Kälteschlaf-Kapseln mit Vault-Tec-Managern – darunter reservierte Plätze für Betty, Hank und Steph. Das „Gehirn auf einem Staubsaugerroboter“, der frühere Manager Bud Askins, erklärt, dass diese Führungskräfte nach und nach als Aufseher für die Vaults 32 und 33 eingesetzt werden sollten. Um das Geheimnis zu wahren, sperrt Bud die Tür und lässt Norm die Wahl, sich in eine Kapsel zu legen oder zu verhungern.
Eine Rückblende zeigt, wie Cooper Howard seine Frau Barb über die Wanze im Pip-Boy belauscht. In einer Sitzung mit Investoren – Leon Von Felden (West-Tek), Julia Masters (REPCONN), Robert House (RobCo) und Frederick Sinclair (Big MT) – schlagen Barb und Bud vor, zahlreiche Vaults für Experimente zu verkaufen, während die drei verbundenen Vaults 31 bis 33 einem eigenen Versuch vorbehalten bleiben. Barb versichert, notfalls selbst die erste Atombombe zu zünden. Entsetzt erkennt Cooper, dass Barbs Assistent niemand anderes als der junge Hank ist.
Moldaver enthüllt, dass Hank Rose und die Kinder aufspürte und Shady Sands mit einem nuklearen Sprengsatz auslöschte – Rose überlebte als wilder Ghul und ist die Gestalt am Tisch. Wilzigs Kopf enthält einen Kaltfusionsreaktor, eine unbegrenzte Energiequelle, die nur mit einem Code eines Vault-Tec-Vertreters aktiviert werden kann. Auf Lucys Drängen gibt Hank den Code schließlich ein.
Als der Reaktor anläuft, stürmt die Bruderschaft das Observatorium und tötet die meisten Verteidiger. Der Ghul greift ein und nutzt Spezialmunition gegen die Powerrüstungen. Hank erbeutet die Rüstung eines gefallenen Ritters, schlägt Maximus nieder und will Lucy zur Flucht zwingen – doch sie weigert sich, und Hank flieht. Der schwer verwundeten Moldaver gelingt es, den Reaktor endgültig zu starten und Los Angeles mit Strom zu versorgen, bevor sie stirbt. Die eintreffende Bruderschaft hält Maximus für ihren Bezwinger und ernennt ihn zum Ritter.
Lucy erlöst ihre zum Ghul mutierte Mutter Rose von ihrem Leid und schließt sich dem Ghul sowie dem Hund an, um Antworten und Hanks Spur zu verfolgen. Hank selbst durchquert die Wüste und erreicht schließlich das Mojave-Ödland, wo am Horizont die Lichter von New Vegas aufscheinen.