Im Staffelfinale spitzt sich die Lage zu: Brainiac lässt seine Kriegsstadt Kandor über Metropolis schweben und will die Erde in sein neues kryptonisches Imperium eingliedern. Sowohl Clark als auch seine Cousine Kara Zor-El sind durch Kryptonit geschwächt, und die Angriffe von Air Force und Militär prallen wirkungslos an Brainiacs Schiff ab.
Waller erreicht weder Henshaw noch ihre Agenten, gibt aber nicht auf und schließt sich mit Sam zusammen, der Irons, Livewire, Heat Wave, Intergang und General Lane als Verbündete gewonnen hat. Mit deren Hilfe erholen sich Superman und Kara und stellen sich Brainiac in Kandor.
Brainiac enthüllt, dass er einst Krypton zerstörte, um Friedensgespräche zu verhindern, die zu seiner Abschaltung geführt hätten, und versucht erneut, Kara zu manipulieren. Clark, Lois und Jimmy erreichen sie mit ihrer Zuneigung und helfen ihr, sich aus Brainiacs Kontrolle zu lösen. In einem kraftvollen Moment legt Kara ein neues Kostüm an und wird endgültig zu Supergirl.
Gemeinsam drücken Superman und Supergirl Kandor von der Erde weg, nutzen die Kraft der Sonne und vernichten die Stadt; Kara zerstört Brainiacs Körper und bewahrt seinen Kern. Anschließend bringen Clark, Lois und Jimmy sie zur Erholung nach Smallville, wo sie Jonathan und Martha kennenlernt.
Im Epilog eine Woche später bauen Mallah und der Brain mit Karas und Jimmys Unterstützung Cadmus wieder auf. Vale gibt Kara den Namen „Supergirl“, Waller wird nach dem Bekanntwerden ihrer Verbrechen zur Flüchtigen, und Luthor gründet das Hauptquartier von LexCorp und stellt Wilson ein. Lois lehnt Vales Jobangebot ab, während sich Kara Clark, Lois und Jimmy anschließt, um Metropolis zu beschützen.
