Drei Monate sind vergangen, und in Smallville ist nichts mehr wie es war. Clark ist nach wie vor verschwunden, seitdem er in die Höhlenwand hineingezogen wurde, Jonathan liegt im Koma, Lionel wartet im Gefängnis auf seinen Prozess, und Chloe ist bei der Explosion umgekommen.
Nachdem sie entdeckt haben, dass Chloes Leiche nicht in ihrem Sarg liegt, ermitteln Clark und Lois Lane, werden aber von Lois' Vater, General Sam Lane, aufgehalten. Sie glauben, dass General Lane mehr weiß, als er sagt, und finden heraus, dass er Kontakt zu Lex hatte. In der Zwischenzeit, nach Lanas plötzlicher Abreise, folgt Jason ihr nach Smallville. Und Lionel schickt einen Mutantenkiller, um herauszufinden, ob Chloe noch am Leben ist, und um sie sicher zu töten.
Abigail, ein hässliches High-School-Mädchen, lässt sich von ihrer Chirurgenmutter plastisch operieren, um ihre Popularität zu steigern. Ihre Schönheit verbirgt jedoch ein dunkles Geheimnis - wenn sie jemanden küsst, werden ihm lebensbedrohliche Halluzinationen zugefügt. Als Lana Abigail mit einem ihrer Opfer sieht, wird sie zur nächsten Zielscheibe.
Clark hat sich seinen Einstand im Footballteam der Smallville High sicher anders vorgestellt: Seine neuen Kameraden akzeptieren ihn nicht und machen ihm das Leben schwer. Clark hat zwar keine Erklärung für das ablehnende Verhalten.
Jonathans Brieftasche wird von einem Super-Speed-Dieb, Bart Allen, gestohlen, der schneller ist als Clark. Bart kommt auf die Farm und freundet sich mit Clark an, aber Bart kehrt zur Kriminalität zurück, als er ein altes Manuskript sieht, das Lex besitzt. Wie Clark bald feststellt, hält das Manuskript eine Karte zu einem der kryptonischen Kristalle in der Hand, und er muss gegen Bart vorgehen, um sie zu bergen.
Lionel sitzt noch immer im Knast, hat aber einen raffinierten Plan ausgetüftelt, um wieder in die Freiheit zu gelangen und zugleich seinen verhassten Sohn zu strafen. Mit der Hilfe seines Zellengenossen Edgar hat Lionel Macht über einen bestimmten Stein erlangt, der ihn in die Lage versetzt, in den Körper seines Sohnes zu wandern und dessen Geist zugleich in seine eigene sterbliche Hülle und damit lebenslänglich in den Knast zu sperren.
Mikail Mxyzptlk, ein Austauschstudent und Buchmacher, hat die Macht, andere zu kontrollieren und nutzt sie, um Footballspiele zu sabotieren, darunter auch das, bei dem Clark als Quarterback spielt. Clark und Chloe finden sein Geheimnis heraus, aber er droht damit, Chloe zu töten, falls Clark das nächste Spiel nicht verliert. Mikail kam über LuthorCorp nach Smallville, und Lex wird fast alles tun, um sein Geheimnis zu erfahren.
Lana liest ein Zauberbuch ihrer Vorfahrin aus dem 17. Jahrhundert, der Hexe Isabelle, und wird von ihrem Geist besessen. Isabelle lässt ihre beiden anderen Hexen wieder auferstehen, und gemeinsam suchen sie die kryptonischen Kristalle auf und benutzen ihre Magie, um Clark machtlos zu machen.
Lex lernt in Metropolis eine attraktive junge Dame kennen und verbringt die Nacht mit ihr in einem Hotel. Als er am nächsten Morgen aufwacht, liegt die Frau blutüberströmt neben ihm. Genau in diesem Moment betritt eine Putzfrau das Zimmer und wird mit dem entsetzlichen Anblick konfrontiert. Niemand glaubt an Lex’ Unschuld auch wenn er beharrlich behauptet, das Opfer einer raffinierten Verschwörung geworden zu sein.
Ein Luthorcorp-Experiment wird in die Atmosphäre freigesetzt - ein Gift, das seine Opfer dazu bringt, ihre schlimmste Angst zu halluzinieren. Chloe, Clark, Lana und Jason fallen alle dem Gift zum Opfer, und Lex, der verzweifelt nach einem Heilmittel sucht, nimmt ein gefährliches Gegenmittel. In der Zwischenzeit wird Lionel aus dem Gefängnis entlassen, und seine Verurteilung wird dank eines mysteriösen Wohltäters rückgängig gemacht.
Alicia (aus "Obsession") wird angeblich geheilt und kehrt nach Smallville zurück, um die Dinge mit Clark wieder in Gang zu bringen. Als sie nach mehr drängt und er widerwillig wird, setzt Alicia ihm rotes Kryptonit aus, und die beiden fahren nach Las Vegas, um zu heiraten. Währenddessen stellt Lana in Frage, ob Sex der Schlüssel dazu sein könnte, Jason zurückzugewinnen.
Als ein mysteriöser Mörder sowohl auf Lana als auch auf Jason losgeht, ist Alicia die Hauptverdächtige, und sogar Clark zweifelt an ihrer Unschuld. Sich verraten fühlend, trickst sie Clark heimlich aus, damit er seine Kräfte vor einem seiner Freunde preisgibt. Und Genevieve kehrt in die Stadt zurück mit einem Angebot für Lex, der wiederum ein Angebot für Jason hat.
Clark wird von Met U zur Rekrutierung angesprochen und trifft Geoff, einen ehemaligen Bewohner von Smallville. Bald stellt sich heraus, dass er seine Kräfte einsetzt, um jeden zu lähmen, der sich ihm in den Weg stellt ... einschließlich Lois.
Lois fährt versehentlich einen Hund an, und bringt ihn zur Kent Farm. Clark freundet sich sofort mit dem Hund an, nichtahnend, dass der Hund ein ähnlich dunkles Geheimnis in sich trägt wie er selbst.
Nachdem Clark eine Nachricht von dem kürzlich verstorbenen Dr. Swann erhalten hat, folgen er und Lana Jason und Lex nach China auf der Suche nach einem der kryptonischen Kristalle. Lana wird gefoltert, woraufhin Isabelle auftaucht und bei ihrer Suche nach dem Kristall Verwüstungen anrichtet.
Lois’ Schwester Lucy kommt plötzlich aus der fernen Schweiz zu Besuch auf die Kent-Farm. Und das ist umso überraschender, als Lois bislang Lucys Existenz gänzlich verschwiegen hat. Sehr zum Unverständnis der anderen, denn die charmante und überaus attraktive Lucy ist auch noch Musterschülerin eines Elite-Internats und verblüfft als Geigenvirtuosin.
Lex führt gemeinsam mit dem Wissenschaftler Dr. Sinclair seit einiger Zeit Experimente durch, die einem großen Ziel gewidmet sind: Die Beiden möchten ein extrem widerstandsfähiges Saatgut entwickeln, mit dem sich der Hunger auf der Welt bekämpfen lässt.
Am Vorabend des Abschlussballs der Smallville High School wird die hochnäsige Kandidatin für die Abschlussballkönigin Dawn Stiles in ein Koma versetzt, als sie bei einen Autounfall in eine Schlucht voller Dutzender Kryptonitbrocken stürzt. Während ihr Körper im Koma liegt, findet Dawn heraus, dass es ihrem Geist erlaubt ist, von den Körpern anderer zu Besitz zu ergreifen, wo sie ihr Streben, Ballkönigin zu werden, fortsetzen kann. Infolgedessen flirtet Martha, deren Körper von Dawn besessen ist, mit Clark und bittet ihn zum Abschlussball, Lana versucht, den Ex-Freund, der Dawn abserviert hat, mit einem Stromschlag zu töten, Lois setzt alles daran, um sicherzustellen, dass sie und Clark zusammen zum Abschlussball gehen, und Chloe versucht, die Schule am Abschlussballabend in Brand zu stecken.
Der junge Kevin Grady sorgt in Smallville für Unruhe. Auf Grund einer fehlgeschlagenen Kryptonitbehandlung in der Summerholt-Klinik, wo Kevin wegen eines traumatischen Kindheitserlebnisses untergebracht ist, verfügt der Junge über die besondere Fähigkeit, durch einen telepathischen Energiestrahl das Gedächtnis anderer Leute zu löschen.
Beim Betrachten eines Kraters in einem Maisfeld entdecken Clark und Lana ein Baby ohne Eltern und bringen es zurück zur Kent-Farm. Als das Baby Evan jedoch in weniger als einem Tag von einem Neugeborenen zu einem 7-Jährigen altert, wird klar, dass es schnell altert, und sie wenden sich an Lex. In der Zwischenzeit vermutet Genevieve, dass Lex das chinesische kryptonische Artefakt besitzt, und befiehlt Lionel, es entweder zurückzuholen... oder zu riskieren, dass Lex in Lebensgefahr gerät.
Clark muss den Schulfotografen aufhalten, nachdem er eine falsche Highschool eingerichtet und seine Fähigkeit, Menschen zu versteinern, dazu benutzt hat, Schüler - darunter Chloe und Lana - zu entführen, um die glorreichen Tage der Highschool für immer aufrechtzuerhalten. In der Zwischenzeit werden Lex und Lionel von den Teagues entführt und gefoltert, um das kryptonische Artefakt zu finden, was zeigt, dass ... Lana es hat.
Clark und seine Mitschüler bereiten sich auf die Abschiedszeremonie an der Smallville High vor und ahnen nicht, dass der Tag eine dramatische Wendung nehmen wird: Auf den Beobachtungsschirmen der NASA taucht nämlich ein gigantischer Meteoritenschwarm auf, der direkt auf Smallville zurast.
