Die Serie beginnt mit der Ankunft des zukünftigen Superman in einem Meteoritenschauer auf der Erde (in Smallville im US-Bundesstaat Kansas) und seiner Aufnahme durch die Familie Kent. Jede Staffel beschreibt einen Abschnitt im Leben des jungen Clark. Dabei lernt er immer mehr seiner Superkräfte kennen und entdeckt allmählich seine Bestimmung.
Ein wichtiges Thema der Serie ist Schicksal und Zufall: Obwohl die Luthors einen sehr negativen Ruf in Smallville haben, rettet Clark mit Hilfe seiner Superkräfte dem jungen Lex das Leben und geht eine Freundschaft mit ihm ein, vertraut jedoch weder ihm noch sonst wem genug, um die Wahrheit über seine Herkunft zu enthüllen. Lex versucht immer wieder, auch zu Lasten der Freundschaft, mit teils unlauteren Mitteln sein Geheimnis herauszufinden. Dieses Geheimnis, das neben Clarks Eltern nur äußerst wenigen Freunden bekannt ist, ist auch verantwortlich für die zunehmende Entfremdung zwischen Clark und Lana Lang, seinem Schulschwarm. Clark und Lex versuchen außerdem, nicht wie ihre „Väter“ in Feindschaft zu enden, können jedoch dabei der vorherbestimmten Geschichte – durch siebzig Jahre Supermancomics gegeben – nicht entrinnen.
Die Serienhandlung dreht sich am Anfang neben der Bewahrung von Clarks Geheimnis hauptsächlich um das Stoppen von gewalttätigen und verbrecherischen „Meteoritenfreaks“, die durch das Meteoritengestein (Kryptonit) nach den beiden Meteoritenschauern auf Smallville (Anfang der ersten und Ende der vierten Staffel) besondere Fähigkeiten erlangt haben und dadurch korrumpiert oder in den Wahnsinn getrieben werden. Die entstandenen kuriosen Kräfte erinnern besonders in der Anfangszeit der Serie oft an Akte X. Von den Fans werden solche Charaktere in der Fantasy und der Science-Fiction als Freak of the Week (dt. „Monster der Woche“) bezeichnet,[2] da in der wöchentlich ausgestrahlten Serie in jeder Folge einer der Freaks auftaucht und besiegt werden muss.
Während in den ersten Staffeln vor allem Clarks Liebe zu Lana in den Mittelpunkt rückt, wird im Verlauf der Serie immer deutlicher, dass Lois Lane die Frau ist, für die Clark bestimmt ist. Mit Clarks Umzug nach Metropolis und dem Beginn seiner Arbeit als Reporter rückt neben seiner wahren Liebe Lois auch seine Bestimmung als Held in den Mittelpunkt. Er legt sich eine geheime Heldenidentität als Blur (dt. „(Rotblauer) Fleck“) zu, die im Verlauf ihrer Entwicklung seiner späteren Identität als Superman immer mehr ähnelt.