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Sofia Falcone ist aus dem Arkham Asylum entlassen worden, doch der Tod ihres Bruders Alberto lässt sie nicht los. In einer aufwühlenden Therapiesitzung bei Psychiater Dr. Julian Rush holt sie eine Halluzination ihres erschossenen Bruders ein. Traumatisiert und rachedurstig will sie den Schuldigen finden.
Oz sucht derweil den inhaftierten Sal Maroni auf. Weil Luca Falcone zum neuen Familienoberhaupt ernannt wurde, plant Oz, die neue Droge der Falcones – die Drops – zu stehlen und in Maronis Auftrag zu verkaufen. Doch Maronis Leute wollen die Drops-Operation selbst an sich reißen.
Der Coup geht schief: Oz sitzt gezwungenermaßen auf dem Lastwagen, den Maronis Männer überfallen. Im letzten Moment bringt er sich in Sicherheit und tötet dabei einige seiner eigenen Komplizen.
Zusätzlich unter Druck gerät Oz durch Eve Karlo, die ihm zu verstehen gibt, dass sie von seinem Mord an Alberto weiß – und dass er sie als falsches Alibi benutzt hat. Um den Verdacht von sich zu lenken, inszeniert Oz eine Konfrontation und schiebt Sofias Leibwächter die Tat unter, indem er ihm ein Messer unterjubelt. Luca erschießt den Mann, bevor Sofia selbst zugreifen kann.
Anschließend versucht Oz, sich bei Sofia einzuschmeicheln: Er beteuert, auf ihrer Seite zu stehen, und bietet an, ihr bei der Suche nach dem Verräter zu helfen. Überzeugt wirkt sie davon jedoch nicht.
Rückblenden zeigen, wie Victor nach der Explosion am Seewall zum Waisen wird, als seine Familie in den Fluten umkommt. In der Gegenwart stellt Sofia Oz eine neue Droge vor – einen Extrakt aus einem Pilz, den man ihr während ihrer Zeit in Arkham verabreicht hat. Oz tauft das Rauschmittel „Bliss“.
Um Bliss auf Gothams Straßen zu bringen, werben Oz und Sofia bei den Triaden um einen Vertriebspartner; Verhandlungspartner ist Link Tsai im Auftrag von Feng Zhao. Die Triaden steigen jedoch nur ein, wenn auch Johnny Viti das Geschäft mitträgt. Also erpressen Oz und Sofia Viti mit dessen Affäre mit der Frau von Luca Falcone. Nach einem erfolgreichen Test in einem Triaden-Club willigt Viti widerwillig ein, und das Syndikat macht mit.
Victor schwankt derweil zwischen zwei Wegen: mit seiner Freundin Gotham zu verlassen und ein besseres Leben zu suchen, oder bei Oz zu bleiben und auf Reichtum und Macht zu hoffen. Zugleich fürchtet er, Oz könnte ihn töten, falls er sich absetzt. Als Oz von Victors Plänen erfährt, gesteht er ihm seinen echten Respekt und lässt ihn ziehen.
Doch Victor entscheidet sich gegen seine Freundin und kehrt zu Oz zurück – nur um festzustellen, dass Oz und Sofia von den Maronis gefangen gehalten werden, die Oz' Doppelspiel durchschaut haben. Kurz bevor ein Auftragskiller Oz erschießen kann, rast Victor mit dem Wagen in den Schützen und ermöglicht die Flucht. Er entkommt mit Oz, während Sofia den Maronis ausgeliefert zurückbleibt.
In Rückblenden erfährt Sofia von einem Reporter, dass ihr Vater Carmine verdächtigt wird, der „Hangman“ zu sein – ein Serienmörder, der Frauen erdrosselt und aufhängt. Auf dieselbe Weise starb Sofias Mutter, als sie noch ein Kind war. Als Oz Carmine warnt, dass Sofia mit der Presse spricht, hängt dieser ihr die Morde an und lässt sie ins Arkham Asylum einweisen.
Aus den ursprünglich sechs Monaten macht Carmine über ein Jahrzehnt. Chefarzt Ventris quält Sofia mit Elektroschocktherapie, während die Mitinsassen sie verhöhnen. Erst sein Kollege Dr. Julian Rush erkennt ihre Unschuld und kündigt. Unter dem seelischen und körperlichen Druck bricht Sofia zusammen und tötet ihre Mitinsassin Magpie.
In der Gegenwart wird Sofia von Rush in Sicherheit gebracht. Von Nadia erfährt sie, dass Oz ihren Bruder Alberto ermordet hat – von nun an vertraut sie niemandem mehr. Bei einem Familientreffen konfrontiert sie die Falcones mit ihrer Mitschuld an ihrer Gefangenschaft und verabschiedet sich scheinbar.
Nachts jedoch bringt sie ihre kleine Nichte Gia in Sicherheit, flutet das Anwesen mit Gas und löscht damit die gesamte Führungsriege der Falcone-Familie aus, einschließlich Luca. Nur Gia und den unter Waffengewalt festgehaltenen Johnny Viti verschont sie.
Nachdem die Maronis sich sein neues Drogengeschäft mit der Droge Bliss unter den Nagel gerissen haben, schlägt Oz zurück: Er und seine Leute entführen Salvatore Maronis Sohn Taj und fordern im Austausch die von Nadia Maroni gestohlene Bliss-Lieferung. Zugleich beauftragt er Victor, sich um seine Mutter Francis zu kümmern.
Der Handel läuft aus dem Ruder. Als sich die Maronis gegen ihn wenden, übergießt Oz Taj und Nadia mit Benzin und setzt sie in Brand. Das Feuer löst die chemische Löschanlage aus, die den Großteil der Bliss unbrauchbar macht. Parallel soll ein von Oz bestochener Wärter Salvatore Maroni im Gefängnis Blackgate ermorden – doch der Anschlag scheitert, und Maroni entkommt aus der Haft.
Auf der anderen Seite baut Sofia ihre Macht aus. Nachdem sie ihre eigene Familie ausgelöscht hat, hält sie Johnny Viti am Leben, um ihn für ihre neue Organisation zu gewinnen. Unterstützt von Dr. Julian Rush, der sich in sie verliebt hat, benennt sie die Familie nach ihrer Mutter um und gewinnt die Loyalität der Übrigen mit dem Argument, dass auch sie unter Carmines Herrschaft misshandelt und vernachlässigt wurden. Als Viti ihren Plänen widerspricht, lässt sie ihn kaltblütig hinrichten.
Um Oz endgültig zu beseitigen, sucht Sofia den entkommenen und um seinen Sohn trauernden Maroni auf. Die beiden beenden den Krieg zwischen ihren Familien und schließen ein Bündnis, das sich gegen Oz richtet.
Oz gerät in Panik, als er von Maronis Flucht erfährt. Seine Geliebte Eve wendet sich von ihm ab, und seine Mutter macht ihm Vorwürfe, weil er sie in einer heruntergekommenen Wohnung untertauchen ließ. Auf der Suche nach einem Ausweg erinnert sich Oz an eine stillgelegte unterirdische Bahnanlage. Er zeigt sie Victor und erklärt sie zum neuen Stützpunkt, um die Bliss-Produktion wieder aufzubauen.
Oz hat sein Drogenimperium ausgebaut: In seinem neuen unterirdischen Versteck vermehrt er die gestohlenen Pilze und verteilt das Rauschmittel Bliss über die stillgelegte U-Bahn in ganz Gotham. Als Sofia und die Maronis mehrere Bliss-Dealer töten, um eine Warnung zu senden, kontert Oz, indem er die Droge zeitweise verschenkt und so die Nachfrage in allen Bandengebieten anheizt.
Vic wird von Squid bedrängt, einem Dealer aus seiner alten Nachbarschaft, der in Oz’ Geschäft einsteigen will. Vic versucht, ihn auszuzahlen, doch als Squid droht, ihn und Oz auffliegen zu lassen, falls er kein Treffen mit dem Boss bekommt, erschießt Vic ihn und flieht. Zugleich verschlechtert sich der Gesundheitszustand von Oz’ Mutter Francis; sie nimmt ihm das Versprechen ab, sie zu töten, sollte sie schwer erkranken.
Sofia verbündet sich offen mit Salvatore Maroni, um den gemeinsamen Krieg zugunsten eines größeren Ziels zu beenden: Oz’ Sturz. Gemeinsam brechen Sofia und Sal in Oz’ Wohnung ein, um Druckmittel gegen ihn zu finden – Sofia entdeckt ein Foto von Eve. Sie sucht Eve auf und droht zunächst, sie zu töten, doch Eve verrät Oz’ Aufenthaltsort, nachdem Sofia enthüllt, dass Oz die wahre Identität des „Henkers“ kannte.
Um seine Position zu stärken, zwingt Oz einen korrupten Stadtrat, Crown Point wieder mit Strom zu versorgen, und beruft ein Treffen der kleineren Verbrecherfamilien ein. Beim „Gold Summit“ mit den Massive, Odessa, LoBoys, Triaden und Sullivans werfen ihm einige vor, ihre Dealer ans Messer geliefert zu haben. Oz jedoch hält eine mitreißende Rede: Gemeinsam kontrollierten sie mehr Menschen und Gebiete als getrennt – und überzeugt sie, sich gegen die Gigantes, die Maronis und die Oberschicht zusammenzuschließen.
Nachdem in Crown Point wieder das Licht angeht, feiern die Bewohner, und Francis tanzt ausgelassen mit Vic zu Musik. Genau in diesem Moment betritt Sofia mit einem Brecheisen in der Hand die Wohnung – ein Cliffhanger, der die Konfrontation unausweichlich macht.