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Donnerstag mittag, irgendwo in Großbritannien. Arthur Dent wird von seinem Kumpel Ford Prefect mit der schier unglaublichen Nachricht überrascht, dass die Erde gleich in die Luft gesprengt werden soll, um Platz für eine Weltraum-Umgehungsstraße zu schaffen! Den Schock noch nicht verarbeitet, befindet Arthur sich bereits auf einem Weltraumtransporter, als die Erde vor seinen Augen mit einem lauten Knall verdampft. Eine ungewisse Reise durch das Universum beginnt für die beiden, in dessen Verlauf auch der Reiseführer PER ANHALTER DURCH DIE GALAXIS keine wirklich schlüssige Antwort auf die Frage bringt, was Mäuse, pangalaktische Donnergurgler, Poesiewürdigungsstühle, Sens-O-Tape-Recorder und die magische Zahl 42 mit der ganzen Sache zu tun haben...
Der amerikanische Astronaut Captain Charles “Chuck” Baker denkt, er wäre der erste Mensch, der einen Fuß auf den Planeten 51 setzt. Zu seiner Überraschung muss er feststellen, dass der Planet von kleinen grünen Männchen bewohnt wird, die ein glückliches Leben mit Barbecue-Partys und weißen Lattenzäunen führen, das an das fröhliche und unschuldige Amerika der 1950er erinnert. Ihre einzige Angst ist, dass sie von außerirdischen Eindringlingen überfallen werden – Eindringlingen wie Chuck! Mit der Hilfe seines Roboterkameraden “Rover” und seinem neuen Freund Lem, muss sich Chuck seinen Weg durch die schillernde und verwirrende Landschaft von Planet 51 bahnen, um dem Schicksal zu entkommen, ein Ausstellungsobjekt im “Weltall-Museum der außerirdischen Eindringlinge” auf Planet 51 zu werden.