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Auf einer ausrangierten Plattform im Meer haust Krank mit seinen geklonten Brüdern, Mademoiselle Bismuth und Irvin, dem Gehirn. Krank altert rasend schnell, weil er nicht träumen kann. Unterstützt von den Zyklopen entführt er die Kinder aus der Hafenstadt, um sich ihre Träume einzuverleiben. Doch als er das Baby Denrée entführt, machen sich der unglaublich starke One und die neunjährige Miette auf die Suche. Ein utopisch-apokalyptisches Abenteuer jenseits aller Vorstellungskraft beginnt.
Gloria (Anne Hathaway) verliert in Colossal ihren Job und ihren Verlobten Tim (Dan Stevens) und entschließt sich, ihr Leben in New York hinter sich zu lassen, um in ihre Heimatstadt zurückzuziehen. Dann tauchen allerdings Berichte auf, dass eine kolossale Eidechse das japanische Tokio zerstört und Gloria realisiert, dass sie auf wundersame Weise in Verbindung mit diesen weit entfernt stattfindenden Ereignissen steht. Verbunden durch die Kraft ihrer Gedanken, bemüht sie sich, eine weitere Zerstörung abzuwenden. Gleichzeitig versucht sie herauszufinden, warum ihre auf den ersten Blick so nichtige Existenz einen so weitreichenden Einfluss auf das Schicksal der Welt hat.
Angesiedelt in einer postapokalyptischen Welt während des Dritten Weltkriegs kämpfen die USA, Großbritannien und Israel gemeinsam gegen den Iran, China und Russland. Im Zentrum des Geschehens stehen Chemiewaffen, die sämtliche Einwohner aller Länder auslöschen - mit Ausnahme eines Vaters, seiner Tochter und ihrer verhassten Nachbarn im Städtchen Bangor im US-Bundesstaat Maine, das von der weltweiten Verseuchung unberührt bleibt und sich nun mit ungebetenen Besuchern konfrontiert sieht.
Der amerikanische Astronaut Captain Charles “Chuck” Baker denkt, er wäre der erste Mensch, der einen Fuß auf den Planeten 51 setzt. Zu seiner Überraschung muss er feststellen, dass der Planet von kleinen grünen Männchen bewohnt wird, die ein glückliches Leben mit Barbecue-Partys und weißen Lattenzäunen führen, das an das fröhliche und unschuldige Amerika der 1950er erinnert. Ihre einzige Angst ist, dass sie von außerirdischen Eindringlingen überfallen werden – Eindringlingen wie Chuck! Mit der Hilfe seines Roboterkameraden “Rover” und seinem neuen Freund Lem, muss sich Chuck seinen Weg durch die schillernde und verwirrende Landschaft von Planet 51 bahnen, um dem Schicksal zu entkommen, ein Ausstellungsobjekt im “Weltall-Museum der außerirdischen Eindringlinge” auf Planet 51 zu werden.