Das Hotel Transsilvanien feiert sein 125-jähriges Bestehen, und Dracula hat sich entschieden: Er will sich zur Ruhe setzen und das Haus an seine Tochter Mavis und ihren Mann Johnny übergeben. Mavis bekommt die Ankündigung vorab mit und erzählt Johnny davon, der sofort beginnt, den Umbau zu planen – mit Achterbahn, Lichtshow und allem, was ein Mensch sich unter einem Monsterhotel vorstellt. Drac bekommt es mit der Angst zu tun und erfindet kurzerhand ein altes Gesetz, nach dem nur Monster ein Monsterhotel besitzen dürfen.
Johnny nimmt die Ausrede wörtlich und sucht Abraham Van Helsing auf, der im Keller des Hotels an einem Strahlengerät gebaut hat: Es verwandelt Menschen in Monster. Johnny stellt sich bereitwillig davor und wird zu einem drachenähnlichen Wesen. Als Drac ihn zurückverwandeln will, gerät das Gerät außer Kontrolle und dreht die Wirkung um – der Vampirfürst wird zum Menschen, und mit ihm Frank, Wayne, Murray, Griffin und Blobby. Kurz darauf gibt der Apparat endgültig den Geist auf.
Van Helsing kennt nur noch eine Möglichkeit: einen Kristall aus einer Höhle im südamerikanischen Dschungel, aus dessen Material der Strahl gebaut ist. Drac und Johnny machen sich auf den Weg – der eine ohne Kräfte, sterblich und völlig überfordert mit dem Menschsein, der andere begeistert von seinem neuen Monsterkörper. Unterwegs zeigt sich, dass Johnnys Verwandlung nicht stehenbleibt: Je länger er Monster ist, desto wilder wird er, und desto weniger bleibt von dem Johnny übrig, den Mavis geheiratet hat.
Mavis und die zu Menschen gewordenen Freunde reisen den beiden hinterher. Kurz bevor die Gruppe zu ihnen aufschließt, setzt Drac an, die Sache mit dem erfundenen Gesetz zu gestehen – und wird unterbrochen. Als die Wahrheit doch herauskommt, versteht Johnny sie als das, was sie ist: Sein Schwiegervater hält ihn nicht für Familie. Er läuft davon, und die Verwandlung schlägt vollends durch.
Die Gruppe findet den Kristall und repariert den Strahl, doch bei Johnny wirkt er nicht mehr – er ist zu lange Monster gewesen. Drac lässt sich von der riesigen Kreatur packen und sagt ihr ins Gesicht, was er die ganze Zeit nicht über die Lippen gebracht hat: dass Johnny zur Familie gehört. Das holt Johnny zurück, und Mavis kann ihn zurückverwandeln.
Zu Hause ist vom Hotel kaum etwas übrig: Gigi, das zum Ungeheuer gewordene Meerschweinchen, hat ganze Arbeit geleistet. Dracula zieht daraus den Schluss, den er die ganze Zeit vermieden hatte, und drückt Mavis und Johnny den Schlüssel in die Hand – samt der Erlaubnis, das Haus so wieder aufzubauen, wie sie es sich vorstellen.
