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Nach ihrem endgültigen Sieg über den bösen Schredder haben sich die vier Ninja-Kampfschildkröten mit ihrem Meister Splinter abermals in der heimischen New Yorker Metro zurückgezogen. Dort trainieren sie tagein, tagaus ihre Kampfsportübungen und gehen vor Langerweile beinahe zugrunde. Umso mehr freuen sie sich, als ihre Freundin April zu Besuch kommt und ein antikes Zepter aus dem feudalen Japan mitbringt. Eigentlich als Geschenk gedacht, entpuppt sich das Utensil schnell als ein Zeitreiseapparat, der April zurück ins Japan des 17. Jahrhunderts befördert und an ihrer Stelle einen japanischen Feudalherren nach New York transportiert. Die vier Jungs zögern natürlich nicht lange und reisen ebenfalls durch die Zeit, um April zu retten. Auf die zum Tausch in New York gelandeten Japaner müssen derweil Splinter und ihr guter Freund Casey Jones aufpassen...
Die Vereinigten Staaten im Wilden Westen von 1869: Die beiden Regierungsagenten James West und Artemus Gordon werden vom US-Präsidenten damit beauftragt das mysteriöse Verschwinden von Amerikas Top-Wissenschaftlern aufzuklären. Gemeinsam mit dem Lokführer Coleman und der unbekannten Schönheit Rita Escobar fahren sie auf der Suche nach den Vermissten in einem Spezial-Zug durch die Prärie. Es dauert nicht lange, bis sie auf den Drahtzieher der Entführungen stoßen: Der wahnsinnige Millionär Dr. Arliss Loveless. Der verrückte Erfinder, der durch eine Kriegsverletzung an einen dampbetriebenen Rollstuhl gefesselt ist, plant mit seinen futuristischen Waffen die USA zu zerstören und das Land anschließend unter den ehemaligen Kolonialmächten aufzuteilen. Nur James und Artemus können den Exzentriker jetzt noch aufhalten...
Auf die inneren Werte kommt es an! Dave Ming-Cheng (Eddie Murphy), der in einem piekfein-weißen Anzug ungelenk durch New York stakst und seine Umwelt mit ungläubigen Augen betrachtet, kann ein Lied davon singen. Denn dieser "Dave" ist in Wirklichkeit ein Raumschiff, das von einer Crew kleiner Aliens durch den Big Apple gesteuert wird. Deren Captain (nochmal Eddie Murphy) hat die Mission, einen geheimnisvollen Stein aus dem All zu finden, der für das Überleben seines Planeten höchst wichtig ist. Das gestaltet sich unerwartet schwierig. Und so lässt sich "Dave" von der schönen Gina (Elizabeth Banks) und deren Sohn helfen, die den komischen Vogel schnell in ihre Herzen schließen: Ein Raumschiff ist schließlich auch nur ein Mensch...
Moskau während des Kalten Krieges: Gerüchte um ein angebliches Superhelden-Programm des Erzfeindes USA kann und will die sowjetische Führung nicht auf sich sitzen lassen. Durch gezielte Manipulation ihrer DNS-Stränge werden Ler, Arsus, Khan und Kseniya zur eigenen übermenschlichen und schlagkräftigen Verteidigungstruppe umfunktioniert. Doch durch den Verfall der UdSSR und die Abkühlung des Kalten Krieges werden die GUARDIANS nicht mehr benötigt und müssen untertauchen – bis eines Tages mit Kuratov ein neuer, würdiger Gegner auf den Plan tritt: Mit einer gigantischen Cyborgarmee legt er Moskau in Schutt und Asche und ist kurz davor, das ganze Land zu unterwerfen. Das Militär ist machtlos, aber die GUARDIANS sind es nicht!
Diese sechs Kinder sind keine durchschnittlichen Kinder. Ihre Namen sind Max (14), Fang (14), Iggy (14), Nudge (11), Gazzy (8) und Angel (6). Sie sind menschliche Hybride, denn ihrer menschlichen DNA wurde 2 % Vogel-DNA hinzugefügt. Mit Hilfe ihres Betreuers (Jeb Batchleder) ist es ihnen gelungen, aus dem Labor, welches sie „Die Schule“ nennen, zu entkommen und seitdem leben sie in den Bergen, auch nachdem Jeb stirbt. Als aber die Wärter der Schule, die zur Hälfte Wölfe sind, Angel entführen, begibt sich der Rest der Gruppe auf eine abenteuerliche Reise, um sie zurück zu bekommen. Auf ihrem Weg werden ihre mysteriöse Vergangenheit und auch einige erstaunliche Geheimnisse offenbart...
