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Bei der Festnahme des gefährlichen Psychopathen und Massenmörders Hannibal Lecter entgeht FBI-Agent Will Graham nur knapp dem Tod. Grund genug für ihn, den Dienst zu quittieren. Doch schon nach kurzer Zeit ist das FBI erneut auf seine Hilfe angewiesen. Ein Serienmörder, der in Vollmondnächten schlafende Familien heimsucht, hinterlässt eine grauenhafte Spur des Schreckens. Graham nimmt den Auftrag an und versucht sich in die Psyche des Killers, der nur die "Zahnfee" genannt wird, hineinzuversetzen. Dabei ist er auf die Hilfe eines ähnlich genialen und gestörten Geistes in Form von Dr. Hannibal Lecter angewiesen. Doch dieser verfolgt seine eigenen Pläne.
Die Gefahr lauert im Geheimen. Während in Rom die Papstwahlen Gläubige auf der ganzen Welt in Atem halten, plant der untergegangen geglaubte und einst herausragend mächtige Geheimbund "Die Illuminati" den entscheidenden Schlag gegen seinen alten Erzfeind: die katholische Kirche. Das zumindest findet der amerikanische Wissenschaftler Robert Langdon heraus, der keine Zeit verliert und sich in Rom mit der italienischen Kollegin Vittoria Vetra verbündet. Ein Wettlauf mit der Zeit auf der Suche nach altertümlichen Symbolen und der Rettung für den Vatikan beginnt.