Nachdem Lena die wahre Identität von Kara herausgefunden hat, kapselt sie sich ab und spricht nur noch mit einer eigens von ihr kreierten K.I. namens Hope. Andrea Rojas, die neue Besitzerin von CatCo, entlässt James als Chefredakteur und will fortan vor allem auf Boulevardjournalismus setzen um die Nutzerzahlen zu verbessern. Karas Pulitzerpreis-Party wird von Midnight, einem Gefangenen der Phantom Zone attackiert.
J’onn stellt fest, dass seine Erinnerungen an den Bürgerkrieg auf dem Mars verändert worden sind. So entdeckt er auch den Verrat seines Bruders Malefic. Lena möchte die Menschheit verbessern, indem sie ihr die Loyalität und Selbstlosigkeit zuteil werden lässt, die auch bereits ihre künstliche Intelligenz Hope auszeichnen. Kara leidet unterdessen unter ihren neuen Arbeitsaufgaben, zumal der Reporter William auf der Spur ihrer Geheimidentität ist.
Mit Nias Hilfe dringt J’onn tiefer in seine Vergangenheit vor. Dabei macht er eine bedrückende Entdeckung, die seinen Bruder Malefic und seinen Vater betrifft. Kara, Alex und James spüren ein Alien mit besonderen Fähigkeiten auf. Lena bittet Kara, Lex’ Kindheits-Tagebuch aus einer Regierungseinrichtung zu stehlen. Nia stellt Brainy zur Rede.
Mit Nias Hilfe stellt fest, dass William sich als Undercover-Reporter auf den Spuren von Andrea befindet, die er verdächtigt, eine Kriminelle zu sein. Zeitgleich bekommt es Supergirl mit der neuen Bösewichtin Breathtaker zu tun, die es auf Elena Torres abgesehen hat. James und Kelly kehren in ihren Heimatort zurück, der sich nach dem Bau eines Gefängnisses drastisch verändert hat. Dort sitzen Kriminelle auch bei kleineren Vergehen äußerst lange in Haft.James trifft schließlich eine schwerwiegende Entscheidung.
Lena verspricht Malefic bei seiner Jagd nach J’onn zu unterstützen. Im Gegenzug erlaubt er ihr Experimente an ihm durchzuführen. Kara und William verfolgen die Spur des Serienkillers Rip Roar, den William für den Tod seines Freundes Russell Rogers verantwortlich macht. Tatsächlich stiehlt Rip Roar wenig später einen Laser, mit dem er eine verheerende Flutkatastrophe auslösen könnte.
Andrea soll Rogers alias Rip Roar außer Gefecht setzen, doch zunächst scheitert das Vorhaben. Sie bittet schließlich Lena um Hilfe, obwohl ihre Freundschaft schon bessere Tage gesehen hat. Supergirl entdeckt die Verbindung zwischen Rip Roar und Leviathan.
J’onn wird von Visionen über Malefic geplagt. So bittet er den Geist seines Vaters um Hilfe, der ihm rät, sich Malefic anzunähern. Unterdessen entdeckt Brainy den Ort, an dem sich Leviathan aufhält. Zeitgleich suchen Kara und Lena in der Festung der Einsamkeit nach einer Waffe, welche die Organisation aufhalten könnte. Allerdings werden sie bereits von Rama Khan erwartet, einem Jahrhunderte alten Alien, das mit Leviathan gemeinsame Sache macht.
Alex und Brainy können Kara aus der Festung befreien. Alex versucht Kara davon zu überzeugen, dass Lena nichts mehr retten kann, doch Kara will dies nicht wahrhaben. Tatsächlich arbeitet Lena mit Hochdruck an ihrem Plan, die gesamte Welt ihrer geistigen Kontrolle zu unterwerfen. Malefic entschließt sich auf den Mars zurückzukehren. J’onn erfährt von Monitor, warum sie seinen Bruder auf die Erde gebracht hat.
Im ersten Teil des Arrowverse-Crossovers entdeckt entdeckt Brainy eine Antimaterie-Welle, die direkt auf Argo City zusteuert. Kara warnt Clark, Lois und Alura und den Kents gelingt es in letzter Sekunde ihren Sohn Jonathan wegzuschicken. Barry Allen, Kate Kane, Oliver Queen, Mia Smoak, Sara Lance und Ray Palmer reisen von Earth-1 nach Earth-38 um die Kents zu retten. Durch Harbinger erfahren die Superhelden vom Anti-Monitor, während die DEO und Lena an einem Evakuierungsplan für die Erde arbeiten. Oliver übergibt den Titel Green Arrow an Mia, doch als er von Barrys dunklem Schicksal erfährt, gerät er mit Monitor in Streit über das, was sie im vergangenen Jahr vereinbart hatten.
Nach der Krise muss sich Kara erst einmal an ihr neues Leben auf Earth-1 gewöhnen. Sie stellt fest, dass sie für Lex arbeitet, der nun der Gründer der D.E.O. zu sein scheint. Vier verschiedene Brainiacs-5 tauchen plötzlich auf der Erde auf, können sich aber nicht erinnern, was mit ihnen geschehen ist. Einer von ihnen versucht seine eigene Erde zu retten, die in einer Flasche gefangen ist. Kara, Nia und Brainy erkennen den Ausmaß seines Plans und versuchen ihn zu stoppen. Gamemnae besucht Andrea und gibt sich als Aufsichtsratsmitglied Gemma Cooper aus.
Mit Brainys Hilfe gelingt es Lex einen Doppelgänger von Winn Schott zu befreien, der daraufhin eine Spielwarenmesse angreift. Später besuchen Kara, Alex, Nia, Brainy und der aus der Zukunft zurückgekehrte Winn „The Tower“, eine neue Einsatzzentrale, die von J’onn entwickelt wurde. Nia versucht dort mit ihren Fähigkeiten den Doppelgänger ausfindig zu machen, doch stattdessen hat sie eine verwirrende Vision.
Die D.E.O. stellt fest, dass der böse Toyman sein Bewusstsein in ihre Computer transferiert hat, um das Internet als Waffe zu nutzen. Alex setzt die D.E.O. daraufhin unter Quarantäne, während Supergirl und Winn feststellen, dass auch das Bewusstsein des guten Toymans im Server erhalten geblieben ist und nun den Doppelgänger besiegen will.
Mxyzptlk kehrt mit einem verlockenden Angebot für Kara zurück. Durch eine Reise in die Vergangenheit könnte sie verhindern, dass ihre Freundschaft mit Lena zerbricht, indem sie ihr rechtzeitig von ihrer Geheimidentität erzählt. Nachdem mehrere Anläufe scheitern, wird Lena von Ben Lockwood gekidnappt.
Lex erfährt von Brainy, dass die Mitglieder von Leviathan aus dem gleichen Sonnensystem stammen, in dem auch Krypton beheimatet ist. Könnte es also auch für sie eine Art Kryptonit geben, um sie in Schach zu halten? Supergirl verhindert einen Mordanschlag auf Andrea. Danach wird sie von Lex als ihr Bodyguard angeheuert. Lena testet ihr Programm mit den Insassen von Strykers Island und beobachtet das Entstehen von Rachegelüsten bei ihnen.
Nias WG-Genossin Yvette wird von Gregory Bauer angegriffen, der gezielt Transgender-Frauen attackiert. So will er Dreamer zwingen, nicht länger als Superheldin aktiv zu sein. Zeitgleich versuchen Alex und J’onn einen Mann zu retten, der in einer virtuellen Realität gefangen zu sein scheint.
Das Team kann Jeremiah Danvers aufspüren, doch er ist vor kurzem verstorben. Alex verkraftet dies nicht besonders gut und möchte nicht noch einmal um ihn trauern. Um sich von der Realität abzuschirmen, taucht sie in eine virtuelle Realität ab, in der sie Supergirl ist. Dabei bemerkt sie zunächst nicht, in welcher Gefahr sie sich befindet.
Lex bemerkt die Veränderungen, die durch die Krise entstanden sind. Zugleich beeinflusst er Lena, bis diese glaubt, dass Supergirl hinter Myriad steckt. Als Lena die Festung der Einsamkeit verlässt, hetzt Morae einen Sun-Eater auf ihre Fersen.
Supergirl nimmt den Kampf gegen Rama Kahn und Leviathan auf. Lex und Lena sind dazu gezwungen, zusammen zu arbeiten, als sie sich in der Mitte eines Gefängnisaufstandes wiederfinden. Lex unterstützt Leviathan beim Kampf gegen Supergirl. Alex und Kara treffen sich mit Pete Andrews, um mehr über Leviathan zu erfahren.
Kara realisiert, dass sie auf die Zusammenarbeit mit Lena angewiesen ist, wenn sie Lex und Leviathan aufhalten will. Nia leidet unter ihren Träumen und fragt sich, was sie zu bedeuten haben. Brainy erkennt, dass es nur eine Möglichkeit gibt, um Lex aufzuhalten.
