Als Braniac dem Tod nahe ist, nachdem er versucht hat, Lex Luthor zu stoppen, sind Supergirl und das Team zu Stelle, um ihn zu retten, wobei sie in einen epischen Kampf mit Gamenmae verwickelt werden. Nachdem sie Leviathan besiegt hat, wendet Supergirl ihre Aufmerksamkeit Lex zu, der die Obsidian-Plattform dazu benutzt hat, die halbe Welt einer Gehirnwäsche zu unterziehen, um ihn zu lieben und ihm um jeden Preis zu folgen, egal was für schreckliche Dinge er tut. Da Lena weiß, wie gefährlich dies ihren Bruder macht, bittet sie das gesamte Team um Hilfe, aber Supergirl erkennt, dass der einzige Weg, Lex wirklich zu stoppen, darin besteht, sich selbst zu opfern.
Lena muss herausfinden, wie weit sie gehen würde um ihren Bruder Lex aufzuhalten. Supergirl und das Team müssen sich einer unbekannten Herausforderung stellen, was Alex an ihre Grenze bringt.
J’onn und M’gann finden den geschwächten Silas in dessen Wohnung. Er berichtet von einem Phantom, das ihn attackiert hat und anschließend verschwunden ist. Das Wesen fällt weitere Menschen an und sorgt dafür, dass sie ihre Seelen verlieren. Das Team muss sich beeilen, um Kara aus der Phantomzone zu holen und das freigelassene Phantom wieder einzusperren.
Supergirl ergreift eine Gelegenheit der Phantom Zone zu entfliehen doch es gibt einen Haken. Lena hilft den Super Friends bei einer Mission, ist jedoch mit ihnen nicht einer Meinung. Sie fragt sich ob sie wirklich bereit ist, Teil des Teams zu sein.
Nia und Brainy versuchen Supergirl aus der Phantom Zone zu retten indem sie zurück zu Karas Zuhause im Jahr 2009 reisen. Dabei versuchen sie möglichst nicht die Zukunft zu verändern. Doch als ihr Schiff bei der Ankunft zu Bruch geht, ist die junge Kara als erste am Unfallort.
Eine junge Reporterin namens Cat Grant richtet ihre Aufmerksamkeit auf Midvale weil sie eine große Story in der Kleinstadt vermutet.
Nia und Brainy sitzen noch immer im Jahr 2009 fest und versuchen, an Karas DNA zu gelangen. Allerdings macht ihnen Naxim Tork zunächst einen Strich durch die Rechnung. Obwohl es Kara und ihren Freunden doch noch gelingt, Naxim Tork unschädlich zu machen, hat ihr Vorgehen schwerwiegende Konsequenzen.
Endlich kann sich das Team auf Rettungsmission begeben: Alex, Nia und die anderen machen sich mit dem festgenommenen Phantom und Karas DNA auf den Weg in die Phantomzone, um ihre Freundin zu befreien. Doch ihr Plan verläuft nicht reibungslos – und so durchlebt jedes Teammitglied seinen persönlichen Albtraum.
Nach der Rückkehr aus der Phantomzone wird Kara von Albträumen geplagt. Das Team will mit einer Überraschungsparty ihre Rettung feiern. Das lenkt Kara zumindest kurzzeitig von ihren schrecklichen Erlebnissen ab. Sie stürzt sich zudem sofort wieder in die Arbeit. Doch ausgerechnet ihr nächster Auftrag ist eine Exklusiv-Story über die kürzlichen Phantomattacken.
Während Nyxly mit Nias Unterstützung versucht, aus dem Reich der Träume zu entkommen, kümmert sich Supergirl um eine Reihe von Raubüberfällen, die offenbar von einer Gruppe Häftlinge ausgeführt wird. Kelly lernt unterdessen ein Waisenkind namens Joey kennen, das sie mit seinen Aussagen zutiefst erschüttert.
Nia befreit Nyxly aus der Traumwelt. Im Gegenzug erhält sie einen Tag mit ihrer verstorbenen Mutter. Obwohl dieser Deal viele Gefahren birgt, verhilft er Nia auch zu einer wichtigen Erkenntnis. Supergirl kämpft unterdessen für Gerechtigkeit im Falle des Ormfells: Das Gebäude war für Sozialwohnungen vorgesehen, doch ein großes Unternehmen zeigt ebenfalls Interesse an dem Komplex.
Nyxly kommt ihrem Ziel, einen mächtigen Stein mit besonderen Fähigkeiten zu erschaffen, immer näher. Dafür muss sie allerdings zuerst ihren alten Widersacher Mxy besiegen und in einen Kristall verbannen. Mit speziellen Handschellen wollen Supergirl und ihr Team Nyxly zu Strecke bringen. In der Zwischenzeit begibt sich Lena auf eine emotionale Reise in die Vergangenheit.
Supergirl und ihre Crew machen weiterhin Jagd auf Nyxly. Sie müssen sie stoppen, bevor sie ihren dunklen Plan in die Tat umsetzen kann. Währenddessen kommen andere Hilfsbedürftige zu kurz: Kelly bittet das Team um Unterstützung, denn beim Einsturz des Ormfell-Gebäudes wurden viele Menschen schwer verletzt. Das örtliche Krankenhaus ist überlastet und gerade den mittellosen Opfern der Katastrophe wird kaum geholfen. Kelly ist verzweifelt, doch dann steht John Diggle vor ihrer Tür.
Um Nyxly aufzuhalten, müssen Supergirl und ihr Team magische Totems aufspüren – und das, bevor ihre Widersacherin die Gegenstände findet. Als klar wird, dass ein Totem ganz in der Nähe ist, beginnt ein Wettlauf der gegnerischen Lager, der im Kampf um das Relikt gipfelt. Dabei wird es beschädigt. Dennoch versuchen beide Seiten ihren jeweiligen Teil des Totems zu aktivieren, indem sie eine Mission meistern.
Nyxly ist ihren Gegnern schon wieder einen Schritt voraus: Sie spürt das Totem des Mitgefühls auf und aktiviert es. Sie ist verwundert, weil es dafür offenbar keiner Prüfung bedarf, doch schon bald merkt Nyxly, dass sehr wohl eine Challenge auf sie wartet. Das Totem überträgt nämlich das Mitgefühl sämtlicher Menschen auf sie – und so muss sich die Schurkin plötzlich mit einer ungewohnten Flut von Emotionen auseinandersetzen, während die Bürger der Stadt aufeinander losgehen.
Um an das Totem der Hoffnung zu gelangen, setzt Nyxly auf Erpressung: Sie entführt William und macht sich das Totem des Mutes zunutze. In der Zwischenzeit sind Kelly und Alex am Ziel ihrer Träume. Sie werden durch Esmes Adoption endlich Eltern.
Karas Doppelleben beginnt sich langsam aufzulösen und sie kann ihre Arbeit als Journalistin und Superheldin nicht immer unter einen Hut bringen. Ninas Suche nach dem Totem führt zu einer Auseinandersetzung mit ihrer Schwester.
Supergirl und das Team treten gleichzeitig gegen ihre beiden größten Feinde an, und die emotionalen Folgen sind groß. Währenddessen hat Alex Pläne für die perfekte Werbung für Kelly, aber die Arbeit steht ihm ständig im Weg.
Supergirl ist entschlossen, alle vor Lex und Nyxly zu schützen, also verdoppelt sie ihre Patrouille. Alex ist hin- und hergerissen zwischen Pflicht und endlich Zeit, sich an seiner neuen Familie zu erfreuen. Brainy erhält herzzerreißende Neuigkeiten.
Supergirl und ihr Gefolge müssen zu drastischen Maßnahmen greifen, als einer ihrer Liebsten das Opfer einer Entführung wird, für die Nyxly und Lex verantwortlich sind. Eine unverhoffte Verstärkung tritt dem Team bei, um zu helfen.
