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Auch dieses Mal führt der böse Zauberer Gargamel nur Böses mit den Schlümpfen im Schilde. Nachdem er es geschafft hat, in Frankreich von den Einwohnern als mächtigster Zauberer verehrt zu werden, erschuf er einige schlumpfähnliche, jedoch völlig bösartige Geschöpfe, die sogenannten Lümmel. Mit ihnen will er die magische Schlumpf-Essenz erlangen. Als Gargamel feststellt, dass er trotzdem einen echten Schlumpf für seinen Plan braucht und Schlumpfine die einzige ist, die den geheimen Zauberspruch kennt, lässt er sie von den beiden Lümmeln Zicki und Hauie nach Paris entführen. Papa Schlumpf, Clumsy, Muffi und Beauty müssen sich beeilen, mit der Hilfe von Patrick Winslow und seiner Frau Grace, ihre Freundin zurückzuholen, bevor sie von den Lümmeln umgedreht wird und diese ihre freche Seite zum Vorschein bringen.
Im Kampf gegen das Böse kann es nur einen geben: Halbdämon Hellboy (David Harbour)! Mit geschärftem Schwert, glutroten Hörnern und legendärer Eisenfaust hat er diesmal eine ganz besonders apokalyptische Mission: Er muss die mächtige Hexe Nimue (Milla Jovovich) und das Monster Gruagach stoppen, die zusammen mit einer Reihe weiterer mythischer Wesen, Tod und Zerstörung unter die Menschen bringen wollen. Doch dafür brauchen sie Hellboy.