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Ende des 21. Jahrhunderts hat sich eine unter den Menschen eine Untergruppe gebildet, die sich durch einen gezüchteten Virus genetisch verändert hat. Die Betroffenen sind schneller, haben größere Ausdauer und sind intelligenter. Als man sie von den normalen Menschen trennt, steht die Welt am Rande eines Bürgerkriegs zwischen den beiden Gruppen mit dem Ziel, die "kranke Bevölkerung" auszulöschen. Der Film handelt von der Infizierten Violet, die einen neunjährigen Jungen beschützt, der von der Regierung als sehr gefährlich für die gesunde Bevölkerung eingestuft wurde.
In dieser Fortsetzung von “Alien Vs. Predator” wird der Kampf der Ausserirdischen mitten in einer amerikanischen Kleinstadt ausgetragen. In den Hügeln von Colorado stürzt das Erkundungsschiff eines Predators ab, wobei Alien-Facehugger freigesetzt werden. Doch auch eine noch gefährlichere Kreatur tritt in Erscheinung: Ein Hybrid aus einem Alien und einem Predator. Selbst die herbeigerufene Nationalgarde sieht nur noch einen Ausweg: Die Auslöschung der Stadt mit einer nuklearen Bombe! Die unbedarften Bürger müssen sich gegen die übermächtigen Gegner verbünden, um wenigstens eine kleine Überlebenschance zu haben.