Wade Wilson überfällt Ajax und dessen Konvoi auf einer Schnellstraße. Während des Überfalls zeigt Wade dem Zuschauer, wie er zu Deadpool wurde.
Vor zwei Jahren war Wade Wilson (Ryan Reynolds) ein ehemaliger Special-Forces-Soldat aus Kanada und arbeitete als Söldner in New York City. Er begegnet Vanessa Carlysle (Morena Baccarin) in einer von seinem Freund Weasel betriebenen Bar. Vanessa ist eine Prostituierte, und sie kommen sich näher, indem sie über ihre schwierigen Kindheiten sprechen. Sie beginnen eine Beziehung, und Wade stellt ihr nach einem Jahr einen Heiratsantrag. Doch dann bricht er zusammen und erfährt, dass er an unheilbarem Krebs erkrankt ist. Obwohl Vanessa bei ihm bleibt, will Wade nicht, dass sie ihn sterben sieht.
Ein Rekrutierer (Jed Rees) spricht Wade an und bietet ihm eine experimentelle Behandlung an, die seine Krebserkrankung heilen und ihm Superkräfte verleihen soll. Wade lehnt zunächst ab, entscheidet sich jedoch später dafür und verlässt Vanessa, um sich dem Verfahren zu unterziehen. Im Labor trifft er auf Ajax (Ed Skrein) und Angel Dust (Gina Carano). Wade entdeckt viele andere Patienten, die mit unterschiedlichen Ergebnissen experimentiert wurden. Ajax injiziert Wade ein Serum, um seine Mutantengene zu aktivieren. Das Serum soll bei jedem anders wirken und Wade entwickelt eine Heilfähigkeiten, die seinen Krebs heilt, ihn jedoch stark entstellt.
Ajax foltert Wade tagelang, um die Mutation auszulösen, aber es zeigt keine Wirkung. Schließlich wird Wade in eine luftdichte Kammer gesperrt, was sein Heilfaktor aktiviert, aber ihn auch entstellt. Wade überlebt und flieht aus dem Labor, schwört aber, Ajax zu finden und eine Heilung für seine Entstellung zu erzwingen.
Er kehrt nicht zu Vanessa zurück, weil er sie vor seinem neuen Aussehen schützen will. Stattdessen wendet er sich an seinen Freund Weasel (T.J. Miller) und beschließt, Ajax zu jagen. Er wird zum maskierten Vigilanten Deadpool, zieht zu einer blinden Frau namens Blind Al (Leslie Uggams) und entwirft ein rotes Kostüm, um seine blutigen Kämpfe zu vertuschen.
Im Laufe der nächsten Jahre verfolgt Deadpool mehrere von Ajax' Leuten und findet schließlich Ajax’ Aufenthaltsort heraus. Zusammen mit dem Taxifahrer Dopinder (Karan Soni) macht er sich auf den Weg dorthin und überwältigt die Wachen. Er konfrontiert Ajax, aber der Kampf wird von den X-Men Colossus (Stefan Kapicic) und Negasonic Teenage Warhead (Brianna Hildebrand) unterbrochen, die versuchen, Deadpool zu rekrutieren. Während dieser Ablenkung gelingt Ajax die Flucht.
Wade erfährt, dass Ajax Vanessa entführt hat und plant, sie zu retten. Mit Hilfe von Colossus und Negasonic kämpft er gegen Ajax’ Schergen auf einem stillgelegten Helicarrier. Währenddessen wird die Struktur instabil und die Helicarrier stürzt um. Colossus rettet Negasonic und Angel Dust, während Deadpool Vanessa in Sicherheit bringt.
Es kommt schließlich zur Konfrontation zwischen Deadpool und Ajax, bei der letzterer zugibt, dass es keine Heilung für Wades Entstellung gibt. Trotz Colossus' Einwänden tötet Deadpool Ajax. Vanessa ist zunächst wütend auf Wade, versöhnt sich aber mit ihm, nachdem sie die Wahrheit erfahren hat.
In einer Post-Credit-Szene wendet sich Wade an das Publikum und kündigt eine Fortsetzung mit Cable an.
Oliver Trebes
