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Leonardo, Donatello, Michelangelo und Raphael (Stimmen im Original: Nicolas Cantu, Micah Abbey, Shamon Brown Jr., Brady Noon) haben jahrelang in Abgeschiedenheit von der menschlichen Welt in der Kanalisation von New York gelebt. Warum? Die vier sind mutierte Schildkröten, die von ihrem Meister Splinter (Jackie Chan) unterrichtet und großgezogen wurden. Aber eigentlich wollen sie nur als normale Teenager akzeptiert werden. Mit heldenhaften Taten wollen sie die Herzen der New Yorker nun für sich gewinnen. Ihre neue Freundin, die Journalistin April O´Neil (Ayo Edebiri), hilft ihnen bei der Bekämpfung eines mysteriösen Verbrechersyndikats, angeführt vom Oberschurken Superfly (Ice Cube). Doch die mutierte Heldentruppe hat nicht damit gerechnet, plötzlich einer Armee von Mutanten gegenüberzustehen.
Alice und Rain müssen ein Kommando-Team in eine riesige unterirdische Genforschungsfabrik führen, in welcher eine Stunde zuvor ein tödlicher Virus ausgebrochen ist. Der Virus hat binnen Sekunden das gesamte Forschungspersonal getötet und als blutrünstige Untote wieder auferstehen lassen. Alice hat weniger als drei Stunden Zeit, den Virus zu isolieren und einen die Welt vernichtenden Outbreak an die Oberfläche zu verhindern. Doch schnell wird dem Team klar, dass es nicht nur von den Untoten bedroht wird. Ein Horrortrip beginnt...
Fast 99 Prozent der Erdbevölkerung sind mittlerweile durch das todbringende T-Virus der "Umbrella Corporation" infiziert. Bis an die Zähne bewaffnet, treten Carlos, L.J., Claire, K-Mart und Nurse Betty die Flucht aus den zerstörten Städten an, in der Hoffnung noch weitere nicht infizierte Überlebende zu finden. Alice folgt dem Konvoi, bereit an der Seite ihrer Mitstreiter gegen die lauernden Untoten und düsteren Machenschaften der "Umbrella Corporatio" zu kämpfen. Doch dies ist nicht Alices einziger Kampf: Genetisch manipuliert von Dr. Isaacs Experimenten, kann sie sich selbst nicht mehr trauen. Ihr letzter Ausweg ist, die "Umbrella Corporation" endgültig zu vernichten.
Unmittelbar nach den Ereignissen in Resident Evil: Retribution, liegt die Menschheit in den letzten Zügen, während Alice von Wesker in Washington DC verraten wird. Als einzige Überlebende muss Alice dahin zurückkehren, wo der Alptraum begann - nach Raccoon City, wo die Umbrella Corporation ihre Truppen für eine letzten Schlag gegen den einzig verbliebenen Überlebenden der Apokalypse zusammenzieht. In einem Rennen gegen die Zeit verbündet sich Alice mit alten Freunden um in einem actionreichen Kampf gegen die Horden von Untoten Horden und neuer mutierter Monster zu bestehen. Der bevorstehenden Angriff auf Umbrella wird Alice schwierigsten Abenteuer sein, in der sie versucht die Menschheit zu retten, die schon fast in Vergessenheit geraten ist.
1998, Raccoon City: Einst die florierende Heimat des Pharmariesen Umbrella, hat sich die Stadt im Mittleren Westen stark verändert. Der Exodus des Unternehmens hat den Ort regelrecht in den Tod gezwungen und in eine Geisterstadt verwandelt. Die größte Gefahr steht Raccoon City allerdings noch bevor, breitet sich doch eine merkwürdige Seuche aus, die die Bewohnnerinnen und Bewohner in aggressive Monster verwandelt. Die junge Claire Redfield versucht, den seltsamen Vorkommnissen auf den Grund zu gehen und vor allem Umbrellas Rolle darin aufzudecken. Zur selben Zeit untersucht ihr Polizisten-Bruder Chris in einem alten Anwesen vor den Toren der Stadt mit seiner Einheit das Verschwinden zweier Kollegen, das ebenfalls mit den Schrecken in Raccoon City verbunden ist...