Der Auftakt der finalen Staffel knüpft direkt an das Ende von Staffel 5 an: Im Schiff von Leviathan liegt Brainy im Sterben, bis Dreamer ihn rettet. Die überlebende Gamemnae greift die Superfriends an, doch mit der Anti-Leben-Gleichung und dem Zusammenspiel von Supergirl und Alex wird Leviathan endgültig besiegt.
In Lex Luthors Bunker überträgt Lillian Luthor die Energie von Leviathan auf ihren Sohn und verleiht ihm damit Superkräfte. Lex offenbart seinen Plan: Mithilfe der Obsidian-Technologie hat er die halbe Menschheit einer Gehirnwäsche unterzogen, damit sie ihn bedingungslos liebt; alle anderen will er per Satelliten auslöschen und sich letztlich zu einem neuen Anti-Monitor aufschwingen.
Die Superfriends durchschauen den Plan und teilen die Aufgaben auf: J'onn und M'gann zerstören mit einem Mars-Ritual die Satelliten, Lena macht mit Myriad die Gehirnwäsche rückgängig, und Supergirl bietet sich als Köder an, um Lex zur Festung der Einsamkeit zu locken. Dort hinterlässt sie zuvor ihr Vermächtnis. Lex trifft ein und beschießt sie mit Kryptonit; ein von Lena eingebautes Schutzprotokoll rettet die schwer getroffene Supergirl im letzten Moment.
Die eintreffenden Superfriends nehmen Lex schließlich seine Superkräfte. Doch bevor er gestoppt werden kann, findet Lex den Phantomzonen-Projektor und verbannt Supergirl in die Phantomzone – da das Gerät beschädigt ist, weiß niemand, wohin genau sie verschleppt wurde.
In den Nachwehen wird Lex verhaftet, und die Welt erkennt endlich seine wahre Natur. Lena löscht mit Myriad das Wissen um Karas Identität aus den Köpfen von Lex und Lillian. J'onn nimmt Alex als vollwertiges Mitglied ins Team auf und verleiht ihr den Heldennamen Sentinel; gemeinsam wollen sie die Stadt schützen, bis sie Kara zurückholen können. Die Folge endet mit Kara, die bewusstlos in der Phantomzone liegt, umringt von bedrohlichen Phantomen.
