Mit vereinten Kräften ist es Sam und Dean gelungen, den gelbäugigen Dämon zu töten, doch die Folgen sind dramatisch: Gleichzeitig haben sie dessen Armee befreit. Sam sucht indes nach Mitteln und Wegen, um den todbringenden Pakt, den sein Bruder Dean mit einer Dämonin eingegangen ist, zu lösen und damit sein Leben zu retten. Schließlich hören die beiden von Ereignissen aus Nebraska: Dort wüten sieben Dämonen, die die sieben Todsünden darstellen. Während ihrer Jagd treffen sie auf das Ehepaar Isaac und Tamara, die hinter dem Dämon her sind, der ihre Tochter getötet hat
Dean überredet Sam dazu, in die Kleinstadt Cicero zu fahren. Dean will dort seine alte Freundin Lisa treffen, mit der er vor knapp 9 Jahren einen heissen Flirt hatte. Lisa ist mittlerweile Mutter eines 8-jährigen Buben namens Ben, der Dean auffallend ähnlich sieht. Als der Junge spurlos verschwindet, machen sich Sam und Dean auf die Suche nach ihm. Im Zuge dessen stoßen sie auf sogenannte ‚Wechselbälger‘, die Kinder stehlen und deren Form annehmen.
Sam und Dean erfahren, dass in den Lagerraum ihres Vaters eingebrochen wurde und machen sich auf den Weg dorthin. Vor Ort müssen sie feststellen, dass eine Kiste voller verfluchter Gegenstände abhandengekommen ist. Als sie kurz darauf die Diebe stellen können, fällt Sam eine sich in der Box befindliche Hasenpfote in die Hände, die laut Bobby mit einem unheilvollen Voodoo-Zauber belegt ist: Zunächst bringt die Pfote seinem Besitzer Glück – sollte sie jedoch verloren gehen, stirbt derjenige, der sie berührt hat, innerhalb einer Woche. Kurz darauf merkt Sam, dass ihm das Relikt gestohlen wurde.
Sam und Dean begeben sich in das ehemals verschlafene Provinznest Elizabethville, in dem sich im Laufe der Jahre einiges verändert hat: Mittlerweile ist das Städtchen zu einer Hochburg der Sünde verkommen, in der sich Spieler, Alkoholiker und Prostituierte vergnügen. Alsbald finden Sam und Dean heraus, was der Grund für diesen radikalen Wandel ist: Dämonen haben sich in Elizabethville niedergelassen und verleiten die Bewohner zu ihrem sündigen Lebensstil.
Sam und Dean begeben sich in eine Kleinstadt, um einer mysteriösen Mordserie nachzugehen. Die Taten scheinen allesamt bekannten Märchen der Gebrüder Grimm nachempfunden zu sein: Zunächst werden drei Brüder von einer Bestie angefallen, dann wird ein junges Paar, dass sich im Wald verirrt hat, von einer alten Frau attackiert. Sam und Dean finden heraus, dass sich an jedem Tatort der Geist eines Mädchens aufgehalten und die Verbrechen beobachtet hat
Sam und Dean untersuchen zwei Todesfälle, bei denen die Opfer unter mysteriösen Umständen ertrunken sind. Nur in der Nähe des Fundortes gibt es weit und breit kein Wasser. Angeblich haben beide vor ihrem Tod ein Geisterschiff gesehen. Zusätzlich müssen sich die Brüder bei ihren Ermittlungen auch noch mit Bela herumschlagen. Bela wurde von der Familie eines der Opfer engagiert und beauftragt die Todesursache näher zu untersuchen.
Sam und Dean fangen einen weiblichen Vampir. Sie behauptet nicht zu wissen, wie sie ein Vampir wurde. Die Brüder finden heraus, dass der Vampir Dixon ahnungslosen Frauen in Bars menschliches Blut als neueste Droge anbietet und sie damit in Vampire verwandelt. Unterdessen bricht Gordon aus dem Gefängnis aus. Er will sich an Sam rächen.
Dean möchte sein letztes Weihnachtsfest gerne traditionell feiern, aber Sam ist immer noch nicht bereit, zu akzeptieren, dass Dean bald sterben muss. Ausgerechnet vor Weihnachten stoßen die Brüder auch noch auf eine geheimnisvolle Mordserie, bei der die Opfer anscheinend durch den Kamin aus ihren Häusern gezogen wurden. Ist ein mörderischer Anti-Weihnachtsmann lebendig geworden?
In Sturbridge in Massachusetts finden Hexenzirkel statt, wo schon zwei Menschen getötet wurden. Sam und Dean beschließen dort hinzureisen und nach dem Rechten zu sehen. Vorerst denken sie, dass es sich nur um fanatische Teufelsanbeter handelt, doch tatsächlich steckt einer der mächtigsten Dämonen hinter den Morden. Sie werden zwar von Ruby gewarnt, doch die beiden lassen sich von ihrem Vorhaben nicht abbringen. Und geraten dadurch in größte Gefahr.
Bobby fällt ins Koma. Dean und Sam erfahren, dass er durch Drogen in einer Art Traumwelt gefangen ist. Dort kämpft er mit jenen Dämonen, durch die er zum Geisterjäger wurde. Der einzige Weg um ihn zu retten, scheint der zu sein, ebenfalls in diese Traumwelt einzutauchen. So nehmen die beiden ebenfalls das Gift zu sich. Doch nach ersten Erfolgen, kommen sie selbst in große Gefahr. Sie werden mit ihren eigenen Alpträumen konfrontiert.
Sam und Dean versuchen das Verschwinden eines Touristen in einer Ferienanlage aufzuklären. Als sie die Anlage durchsuchen wird Dean vom Besitzer niedergeschossen und stirbt. Sam ist verzweifelt über den Tod seines Bruders. Und sprachlos als er am nächsten Morgen aufwacht und Dean wieder am Leben ist. Sam merkt, dass er den vorangegangen Tag noch einmal erlebt. Kann er diesmal Deans Ermordung verhindern?
Um den magischen Colt zurückzubekommen müssen die beiden Brüder in Belas Wohnung einbrechen. Doch dort wartet eine Überraschung auf sie. Bela hat ihnen eine Falle gestellt und sie werden vom FBI festgenommen. Während Sam und Dean in einer Zelle sitzen, tötet ein Dämon mehrere Wachleute und ergreift vom FPI-Agenten Henricksen Besitz, um an die beiden heranzukommen. Sie können sich zwar verteidigen, doch dann wird das ganze Gefängnis von einer Horde Dämonen belagert und angegriffen
Sam und Dean nehmen sich eine Auszeit um in der Reality Show ‚Ghostfacers‘ mitzuspielen, die den Kampf mit dem Paranormalen beschreibt. Ed Zeddmore und Harry Spengler gehen mit ihrer radikalen und brutalen Show in die Mansion Villa, die einmal im Jahr zum Treffpunkt von Geistern und Dämonen wird. Aber bald merkt das Fernsehteam, dass ihnen die Situation über den Kopf wächst.
Dean ist sprachlos, als er plötzlich einen Anruf von seinem toten Vater erhält. Dieser teilt ihm mit, er habe eine Lösung, um Dean aus seinem Pakt mit dem Dämon zu befreien. Sam ist skeptisch, ob es sich wirklich um ihren Vater handelt und warnt Dean nicht auf ihn zu hören. Aber Dean setzt seine ganze Hoffnung in die Anweisungen seines Vaters.
Als für Dean langsam die Zeit knapp wird, überzeugt ihn Sam einen möglichen Zombie-Fall in Eerie, Pennsylvania, zu untersuchen. Statt auf einen Zombie treffen die beiden Doc Benton, dem es 1816 gelungen ist, den Schlüssel zum ewigen Leben zu finden. Doch dann erfährt Dean von Bobby, wo sich Bela versteckt und heftet sich an ihre Fersen.
Dean bleiben nur noch 30 Stunden zu leben bevor sein Pakt mit dem Dämon abläuft. Gemeinsam mit Sam und Bobby sucht er nach Lillith, die den Vertrag besitzt. Als sie herausfinden, wo sie sich aufhält, bittet Sam Ruby um Hilfe, doch die warnt sie, sie seien noch nicht bereit gegen Lilith zu kämpfen. Aber Sam, Dean und Bobby stehlen ihr Messer, um Lilith im finalen Kampf um Deans Leben gegenüberzutreten
