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Gerade war US-Soldat Colter Stevens noch im Kriegseinsatz, plötzlich findet er sich in einem Zug nach Chicago wieder - an der Seite einer jungen Frau, die ihn kennt, er sie aber nicht. Kurz darauf explodiert der Zug, und eine Stimme instruiert Stevens, dass er wieder zurück muss. Dank einer revolutionären Technologie kann er im Körper eines Passagiers die letzten acht Minuten vor der Explosion wiederholt miterleben, damit den Bomber ermitteln und dessen nächsten Terroranschlag noch am gleichen Tag verhindern.
Unmittelbar nach den Ereignissen in Resident Evil: Retribution, liegt die Menschheit in den letzten Zügen, während Alice von Wesker in Washington DC verraten wird. Als einzige Überlebende muss Alice dahin zurückkehren, wo der Alptraum begann - nach Raccoon City, wo die Umbrella Corporation ihre Truppen für eine letzten Schlag gegen den einzig verbliebenen Überlebenden der Apokalypse zusammenzieht. In einem Rennen gegen die Zeit verbündet sich Alice mit alten Freunden um in einem actionreichen Kampf gegen die Horden von Untoten Horden und neuer mutierter Monster zu bestehen. Der bevorstehenden Angriff auf Umbrella wird Alice schwierigsten Abenteuer sein, in der sie versucht die Menschheit zu retten, die schon fast in Vergessenheit geraten ist.