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27 Tage nach dem Sieg über Ally Allston betreibt Jordan gegen den Willen seines Vaters Clark weiter eigene Heldenaktionen. General Sam Lane kehrt zum Department of Defense zurück und will Natalie Irons für dessen Akademie gewinnen, was sie verärgert.
Lois besucht die Doppelgängerin von John Henry Irons' Schwester, Dr. Darlene Irons, und erfährt, dass Johns Doppelgänger Waffen an den Unterweltboss Bruno Mannheim verkauft hat. Zugleich keimt bei Lois der Verdacht auf, schwanger zu sein. Auf der Feier zum 16. Geburtstag der Zwillinge trennen sich Jordan und Sarah, während Jonathan seine Fahrprüfung besteht. Lana Lang und Kyle Cushing schließen ihre Scheidung ab.
Superman tritt gegen den superschweren Kriminellen Henry Miller, den Atom Man, an, wird aber von einer maskierten Gestalt verwirrt, die Miller scheinbar tötet und entführt. Dr. Irons teilt Lois mit, dass sie nicht schwanger ist, rät aber dringend zu weiteren Untersuchungen. In der Schlussszene beobachten Bruno Mannheim und die maskierte Gestalt, wie Atom Man von Dr. Aleister Hook wiederbelebt wird.
Auf einer Party in Metropolis treffen Sarah und Natalie überraschend auf Jordan und Jonathan. Natalie lernt dort den Jungen Matteo kennen, während die Spannungen zwischen Jordan und Sarah dazu führen, dass die beiden beschließen, nur Freunde zu bleiben.
Bürgermeisterin Lana Lang erhält einen verstörenden Anruf des ehemaligen Bürgermeisters George Dean, der kryptisch erwähnt, alles sei für den Stolz von Smallville geschehen, ehe er von einer maskierten Gestalt ermordet wird. Seinen Hinweisen folgend finden Lana und John Henry Irons einen versteckten USB-Stick im Rathaus, werden aber von derselben Gestalt angegriffen, die den Stick entwendet.
Unterdessen befragen Clark Kent und Lois Lane die Richterin Tara Reagen zur vorzeitigen Freilassung von Henry Miller, werden aber von Bruno Mannheims Assistenten Elias Orr des Raumes verwiesen. Superman konfrontiert Mannheim direkt wegen seiner Verbindungen zu Intergang; Mannheim streitet alles ab und behauptet, er gebe den von Superman vergessenen Menschen Hoffnung.
Als Richterin Reagen auf einem Hochhausdach aus dem Leben scheiden will, redet Lois eindringlich auf sie ein und überzeugt sie zum Weiterleben. Dabei offenbart sie ihr und dem hinzugekommenen Clark ein persönliches Geheimnis: Lois ist an entzündlichem Brustkrebs im Stadium 3 erkrankt.
Am Abend informiert Lois schweren Herzens auch ihre Söhne Jordan und Jonathan über ihre Diagnose, während John Henry Irons in Lanas Haus ein Sicherheitssystem installiert. Damit beginnt der emotionale Haupthandlungsbogen der Staffel um Lois' Kampf gegen den Krebs und die Ermittlungen gegen Bruno Mannheim.
Clark wird von Albträumen über Lois' Tod geplagt. Gemeinsam informieren die beiden ihre Familie und Freunde über Lois' Krebsdiagnose. Lois lässt jedoch Termine ihrer Chemotherapie aus, um heimlich weiter gegen Bruno Mannheim zu ermitteln, und stößt dabei auf frische Blutspuren.
In einem Lagerhaus werden Lois und Chrissy Beppo von Intergang-Mitgliedern unter Mike Gunn umzingelt. Superman und John Henry Irons können die beiden knapp vor einer Explosion retten, wobei Superman gegen Gunns Waffen zu kämpfen hat.
Unterdessen stiehlt Emmet, der Vater von Candice, Jonathans Truck, in dem eine für Lois gravierte Uhr von Natalies Mutter liegt. Natalie, Jordan und Jonathan holen den Wagen zurück. Zwischen Lana und Sarah kommt es wegen Kyles Nachfragen zum Streit, bei dem Lana ihre Tochter versehentlich ohrfeigt.
In der Nacht entdeckt Sam Lane, dass Lois' beim Department of Defense untersuchte Blutprobe in Wahrheit Supermans Blut enthält – mit dem Dr. Hook den Schurken Henry Miller behandelt. Am nächsten Morgen übergibt Natalie Lois die gravierte Uhr, und Lois macht sich mit Clark auf den Weg zu ihrem nächsten Behandlungstermin.
Nachdem Lois ihre erste Chemotherapie hinter sich hat, verordnet Clark seinen Söhnen, ihr jeden Stress zu ersparen – ein gut gemeinter Beschluss, der prompt nach hinten losgeht. General Sam Lane will unterdessen, dass Jordan sich die Haare schneiden lässt, weil ihn Fotos beim Einsatz an Supermans Seite erkennbar machen. Jordan reagiert bockig und stürmt davon.
Jonathan besucht seine Freundin Candice und trifft dort auf ihren Vater Emmitt, der ihm zuvor den Wagen gestohlen hat. Der Streit eskaliert, und Emmitt schlägt Jonathan ein blaues Auge. Als Lois davon erfährt, fährt sie mit ihren Söhnen zu Emmitt, um ihn zur Rede zu stellen – der zieht daraufhin eine Waffe. Später sucht Clark ihn im Diner auf, wehrt dessen Angriff mühelos ab und droht ihm unmissverständlich, sich künftig von seiner Familie fernzuhalten.
John Henry Irons erfährt, dass sein hiesiges Gegenstück in Bruno Mannheims Verbrechersyndikat Intergang verstrickt und schließlich ermordet wurde. Er sucht seine Schwester dieser Welt, Dr. Darlene Irons, auf, um mehr über den Mann zu erfahren. Kurz darauf lässt Mannheim ihn zu sich bringen und schnallt Darlene eine Bombe an, um John zum Rückzug zu zwingen. In letzter Sekunde entschärft John die von ihm selbst entwickelte Vorrichtung und rettet sie, verzichtet aber darauf, Bruno zu töten.
Beim D.O.D. stellt sich heraus, dass Intergang Supermans Blut aus Proben synthetisiert hat, die das Militär ihm bei einer früheren Verletzung entnommen hatte. Superman zerstört daraufhin sämtliche Blutreserven. Parallel dazu versöhnen sich Lana und Sarah mit Kyles Vermittlung, und statt zum Friseur zu gehen, erhält Jordan von Sam einen eigenen Anzug – ein Ersatz für den geforderten Haarschnitt.
Am Ende schmieden Lois, Clark und John Henry einen Plan gegen Mannheim: Lois meldet sich als Chemopatientin in einem von Bruno kontrollierten Krankenhaus in Hob's Bay an, um sich so Zugang zu verschaffen. Doch Bruno durchschaut, dass es ihr nicht allein um die Behandlung geht, und nimmt sich vor, ihre wahren Absichten herauszufinden.
Lois Lane verlegt ihre Chemotherapie in ein Krankenhaus in Hob's Bay, das Bruno Mannheim gehört, um verdeckt gegen ihn zu ermitteln. Dort trifft sie auf Mannheim selbst, der ihr seine Unterstützung anbietet – solange sie seine Arbeit für die Gemeinschaft nicht stört.
Auf dem Valentinstags-Tanz der Highschool in Smallville bringt Jordan Matteo mit, damit dieser Natalie trifft. Als Matteo sie küssen will, flieht Natalie zunächst, kehrt aber nach einem Gespräch mit Sam Lane zu ihm zurück. Jonathan nimmt derweil ein Jobangebot von Kyle bei der Feuerwehr an, während ihm Candice eröffnet, dass sie zu ihrer Tante nach Topeka ziehen muss und sie sich künftig nur noch an Wochenenden sehen können.
Superman stellt sich dem schwer kranken Schurken Jason Distefano alias Deadline und besiegt ihn im Kampf. Er kann jedoch nicht verhindern, dass Distefano vor seiner Festnahme die Koordinaten mehrerer D.O.D.-Einrichtungen an Intergang übermittelt.
Am Morgen nach dem Tanz spricht Sam Lane mit Clark und Lois über bevorstehende Razzien von Intergang, während Bruno Mannheim im Geheimen den eingefrorenen Körper des Bizarro-Superman birgt.
Einen Monat nach den vorherigen Ereignissen tritt Clark Kent einer Selbsthilfegruppe für Partner von Chemotherapie-Patienten bei, verlässt die erste Sitzung jedoch aus Angst vor Lois’ Erkrankung, ehe er später zurückkehrt. Superman bringt den todkranken Jason Distefano, bekannt als Deadline, zu Bruno Mannheim; dort wird er abgewiesen und stirbt kurz darauf im Krankenhaus. Im Krankenhaus von Hob’s Bay isst Lois derweil mit der Patientin Peia zu Mittag, die von Mannheims Wohltätigkeit schwärmt.
In der Festung drängt Jordan darauf, endlich als Held aktiv zu werden, zeigt sich aber von Clarks andauernden Tests genervt. Als Clark sich bei ihm entschuldigen will, lockt ihn eine maskierte Gestalt namens Onomatopoeia mit Lois’ imitierter Stimme in einen Hinterhalt und beschießt ihn gemeinsam mit Söldnern mit Kryptonit-Waffen. Jordan greift ein und wird ebenfalls getroffen, doch beide entkommen – dabei zeigt sich, dass Jordan deutlich widerstandsfähiger gegen Kryptonit ist als sein Vater.
Auf dem Jahrmarkt suchen Sarah und Jonathan die verschwundene Sophie Cushing und können sie beruhigen; zum Dank schenkt Kyle Jonathan eine neue Feuerwehruniform. Nachdem Lana die Vertrautheit zwischen Kyle und Chrissy bemerkt hat, machen die beiden ihre Beziehung öffentlich.
Geschwächt enttarnt sich Onomatopoeia schließlich vor Bruno Mannheim als seine Ehefrau Peia – jene Patientin, mit der Lois zuvor gegessen hatte. Mannheim schwört, ihr Leben zu retten.
Lois' Chemotherapie fordert ihren Tribut: Die Nebenwirkungen werden immer deutlicher, und Clark weicht ihr nicht von der Seite. Ihre Söhne Jonathan und Jordan spüren, dass die Eltern ihnen etwas verschweigen, und geraten in Panik. Heimlich suchen sie in der Festung der Einsamkeit die künstliche Intelligenz von Clarks Mutter Lara auf und flehen sie an, kryptonische Technologie einzusetzen, um Lois zu retten. Doch Lara warnt, dass ein solcher Eingriff tödlich enden könnte.
Clark schickt die Jungen nach Hause, wo sie neben Nachlassunterlagen auch Abschiedsbriefe ihrer Mutter finden. Für Jonathan ist das ein Schock – er wirft dem Vater vor, nicht alles zu versuchen. Clark und Lois erklären ihren Söhnen später, warum sie die kryptonische Heilung ablehnen: Es wäre ungerecht, eine Technologie für sich zu nutzen, die sie nicht der ganzen Welt zugänglich machen können, und zu gefährlich, sie in falsche Hände geraten zu lassen.
Parallel treiben Lois und Clark ihre Recherche über Bruno Mannheim und dessen Hob's Bay Medical Center voran. Bei der Chemotherapie freundet sich Lois enger mit ihrer Mitpatientin Peia an. Statt als Superman aufzutreten, sucht Clark Bruno für ein Interview auf – ein Gespräch, das immer persönlicher wird: Bruno drängt Clark zu dem Eingeständnis, dass er für Lois alles tun würde, und Clark erkennt, dass hinter Brunos Kampf gegen den Krebs ein sehr privates Motiv steckt.
Als Lois' Nachfragen Peia verärgern, entschuldigt sie sich aufrichtig und macht klar, dass sie keine „Krebs-Bekanntschaft", sondern eine echte Freundin sein will. Daraufhin offenbart Peia ihre Verbindung: Sie ist mit Bruno Mannheim verheiratet. Rückblenden vertiefen das Bild des Paares – Bruno fasst den Entschluss, die verrufenen Suicide Slums wiederaufzubauen, und Peia beschützt ihn, indem sie mit ihren Kräften den Gangsterboss Moxie und dessen Gefolgsleute tötet.
In den Nebenhandlungen taut das angespannte Verhältnis zwischen Sarah und Chrissy, der neuen Partnerin ihres Vaters Kyle, bei einem gemeinsamen Kinoabend auf. John Henry wiederum kann kaum ertragen, dass seine Tochter Natalie sich mit Matteo trifft; erst Lanas Rat bringt ihn dazu, dem jungen Mann eine Chance zu geben. Zum Abschluss folgt die eigentliche Enthüllung: Bruno und Peias Sohn ist niemand anderes als Matteo – Natalies neuer Freund.
In der achten Folge der dritten Staffel zieht sich die Schlinge um Bruno Mannheim zusammen. Clark und Lois kommen dahinter, dass Lex Luthor zu Unrecht für Morde verurteilt wurde, die in Wahrheit auf Mannheims Konto gehen: Dessen Auftragsmörder tötete mithilfe von Peias Fähigkeit, Stimmen zu imitieren, und schob die Taten Luthor unter.
Parallel lernt Natalie Irons zum ersten Mal die Eltern ihres Freundes Matteo kennen, ohne zu ahnen, dass es sich dabei um Bruno und Peia handelt. Als John Henry Irons erfährt, in welchem Restaurant das Treffen stattfindet, eilt er dorthin und gerät mit dem Paar aneinander. Gemeinsam mit Superman stellt er sich Bruno und Peia entgegen. Peia bricht zusammen, als sie ihre Kräfte einsetzt, und Superman bringt sie in Gewahrsam.
In Smallville sorgt derweil ein Feuerwehreinsatz für Streit zwischen den Kent-Zwillingen: Jordan greift heimlich mit seinen Kräften ein, was Jonathan bei seinem Vorgesetzten Kyle in Schwierigkeiten bringt. Erst mit Sarahs Hilfe finden die Brüder wieder zueinander. Zum Ende der Episode deutet sich neues Unheil an, als sich die Augen des Inverse Superman öffnen.
Mit der Enthüllung, dass Peia die Superschurkin Onomatopoeia ist, geraten Superman und Steel gegen den Verbrecherboss Bruno Mannheim in die Offensive. Da Peia sich in Gewahrsam des Verteidigungsministeriums befindet, nutzt John Henry Irons sie als Druckmittel: Er verweigert Mannheim jedes Besuchsrecht, solange dieser die vom Ministerium gestohlenen Mittel nicht herausrückt. Clark hält Johns Vorgehen für zu rachsüchtig – ein Konflikt, der beide Familien zunehmend belastet.
Der Streit spitzt sich zu, als Mannheim Handlanger nach Smallville schickt, um John anzugreifen; dieser wehrt sie mühelos ab. Zugleich leidet Johns Tochter Natalie unter dem strengen Regiment ihres Vaters, der ihr den Kontakt zu Matteo, dem Sohn von Peia und Mannheim, verbietet. Clark sucht in Metropolis das Gespräch mit Mannheim und bietet ihm eine mitfühlendere Alternative an – er weiß aus eigener Erfahrung, wie es ist, einer lebensbedrohlich erkrankten Ehefrau zur Seite zu stehen.
Dieses Treffen wird gesprengt, als John mit einem Militärteam gewaltsam in Mannheims Penthouse eindringt. Weil General Sam Lane erkennt, wie sehr Johns Entscheidungen von persönlichen Gefühlen getrieben sind, entbindet er ihn von der Ermittlungseinheit gegen Intergang. Aus Wut über den Übergriff erweckt Mannheim daraufhin Atom Man wieder zum Leben und lässt ihn Johns Haus zerstören; der Kampf verlagert sich in die Innenstadt von Smallville.
Superman greift in letzter Sekunde ein und rettet John, doch die Verwüstung in Smallville ist verheerend, ehe Atom Man ihn zur Seite schleudert. Bevor Superman zurückkehren kann, tötet John den Gegner mit seinem Steel-Hammer – eine Entscheidung, die Clark entschieden ablehnt und die ihre Freundschaft weiter belastet. Mannheim wiederum führt seinen Sohn Matteo in ein geheimes Labor, in dem sich der angeschlagene Bizarro erholt.
Der zweite Handlungsstrang begleitet Lois, die gut auf die Chemotherapie anspricht und sich auf eine anschließende Operation vorbereitet, zugleich aber mit den Veränderungen an ihrem Körper hadert. Ihre Ängste projiziert sie auf ein rotes Kleid, das Clark ihr einst zu Beginn ihrer Beziehung geschenkt hat – sie will es lieber weggeben, als es als Erinnerung zu behalten. Lana Lang ermutigt sie, offen mit Clark darüber zu sprechen. Am Ende der Folge nimmt Clark seine Frau, die das Kleid trägt, zu einem spontanen Flug mit, um sie vor dem nächsten Lebensabschnitt zu feiern.
Für Lois Lane gibt es einen Grund zu feiern: Sie schließt ihre Chemotherapie ab, läutet die Glocke und gilt fortan als krebsfrei. Kaum genesen, nimmt sie ihre Recherche gegen Bruno Mannheim wieder auf und versucht, dessen Frau Peia zu einem Geständnis zu bewegen – sie soll zugeben, Lex Luthor zu Unrecht belastet zu haben.
Die Familie Mannheim steht seit der Enthüllung, dass Peia die Superschurkin Onomatopoeia ist, unter Druck. Gefährlich bleibt sie dennoch: Bruno spannt seinen und Peias Sohn Matteo für die schmutzige Arbeit ein, um seine Familie wieder zu vereinen.
Unterdessen brennt bei den Kent-Söhnen die Luft. Jordan und Jonathan sagen ihrem Vater ab, um auf eine Highschool-Party zu gehen. Als der Sheriff die Feier auflöst, bauen Sarah und George auf der Flucht einen Autounfall. Jordan rettet beide, bevor die Polizei eintrifft – doch Sarah wird wegen Trunkenheit am Steuer angezeigt, und George hat Jordan bemerkt und erzählt Kyle davon.
Das bringt Clark in Bedrängnis: Kyle stellt ihn zur Rede, weil er glaubt, Jonathan habe Superkräfte. Als jedoch Lois in Gefahr gerät, muss Clark blitzschnell verschwinden – und offenbart sich Kyle damit unfreiwillig als Superman.
Peia täuscht Angriffe vor, um ihren Aufenthaltsort zu verschleiern, während die Familie Mannheim ihre Flucht aus Metropolis vorbereitet. Nachdem Kyle erfahren hat, dass Clark Superman ist, reagiert er verärgert auf Chrissy, weil sie ihm verschwiegen hat, dass Menschen mit Kräften eingegriffen haben.
Lois geht im Kreis ihrer Familie in die Operation. Als Peia die Kontrolle über ihre Kräfte verliert, kommt es zu rollenden Stromausfällen in der Stadt, die auch den Eingriff unterbrechen und bei Elias Orr den Tod verursachen. Der wachsende Stress löst bei Jordan eine Panikattacke aus – dabei bricht sich erstmals seine Röntgensicht Bahn, und Jonathan hilft ihm, sich zu beruhigen.
Superman fliegt mit Peia in den Himmel und lässt sie in Frieden gehen; er überbringt ihrer Familie ihre letzten Worte. Bruno Mannheim wird gefasst und erklärt sich bereit, mit dem Verteidigungsministerium zusammenzuarbeiten, damit die Anklagen gegen Matteo fallen. Lois erwacht nach der Operation, und in der Schlussszene erwacht erneut der inverse Superman.
Nachdem Bruno Mannheim öffentlich gestanden hat, Lex Luthor einen Mord angehängt zu haben, kommt Luthor nach siebzehn Jahren aus dem Stryker's-Gefängnis frei. Rückblenden zeigen, wie er hinter Gittern Gefängnisdirektor William Ellis und Mithäftlinge wie Otis Grisham gefügig machte. In der Gegenwart lässt er Ellis die Nachricht seiner Entlassung hinauszögern – Luthor will unbemerkt agieren und hat vor allem mit Lois Lane eine Rechnung offen, die er für seine Jahre im Gefängnis verantwortlich macht.
In Smallville sorgt Jordan für Ärger: Weil er öffentlich mit seiner heimlichen Rolle als Superboy kokettiert, fühlt sich Sarah zu Unrecht zum Schweigen verpflichtet und beschwert sich bei Lana. Als Clark und Lois davon erfahren, nehmen sie Jordan auf Sam Lanes Rat den Anzug ab und verhängen ein Einsatzverbot.
Als ein gewaltiger Tornado über Smallville hereinbricht, holt sich Jordan seinen Anzug eigenmächtig zurück und hilft Superman, die Gefahr zu bannen. Die Öffentlichkeit feiert ihn, er geht im Netz viral – und der Streit mit seinen Eltern über die auferlegten Grenzen eskaliert am Abend erneut. Parallel spürt Jonathan, dass Feuerwehrmann Kyle ihn seit einem gemeinsamen Geheimnis anders behandelt.
Zum Ende taucht Luthor persönlich bei den Kents auf und fordert von Lois, sich zurückzuziehen. Gemeinsam mit Otis macht er sich anschließend auf die Suche nach dem sogenannten Inverse Superman – dem zur reißenden Bestie mutierten Bizarro tief unter Metropolis, den Luthor für seine Rachepläne einspannen will. Die vorletzte Folge der Staffel stellt damit alle Weichen für das große Finale.
Das Staffelfinale setzt 32 Tage nach den vorherigen Ereignissen ein, während sich Smallville auf die Feier zum Meteoritenschauer vorbereitet. Nach Lois’ überstandener Krebsbehandlung rückt die Familie enger zusammen: Die Kents planen eine gemeinsame Reise nach Italien, Chrissy erfährt, dass sie schwanger ist, und teilt die Nachricht mit Kyle. Sam bietet John einen Posten beim DOD in Metropolis an, John und Lana gehen aus, und Clark ermutigt Jordan, sich mit Sarah auszusprechen – auch wenn die beiden beschließen, keine Freunde mehr zu sein.
Parallel zieht Lex Luthor seine Fäden: Er lässt Richterin Reagen ermorden und lockt Sam über eine Frau namens Gretchen in eine Falle, die ihn entführt und zu Luthor bringt. Damit schaltet Lex Supermans wichtigste Unterstützung aus, bevor er seinen eigentlichen Schlag führt.
Der Kern des Finales ist Luthors Entdeckung, dass der Inverse Superman (Bizarro) jedes Mal stärker wiederaufersteht, wenn er getötet wird. Luthor tötet ihn wiederholt und formt ihn so in ein nahezu unzerstörbares Monster um – Doomsday. Diese Kreatur hetzt er auf Superman, um Lois’ letzte Verteidigungslinie endgültig zu beseitigen.
Während der Feierlichkeiten verloben sich Kyle und Chrissy, doch der Frieden währt nicht lange. Superman stellt sich Doomsday in einem erbitterten Kampf. Zwar spießt er das Monster zunächst auf, doch es erwacht erneut, ist inzwischen zu mächtig und schlägt Clark bewusstlos, um ihn in den Weltraum zu tragen.
In Erinnerung an seine Familie sammelt Clark seine Kräfte und schleudert das Monster auf die Mondoberfläche. In der Schlusseinstellung stürmen Superman und Doomsday mit tödlicher Absicht aufeinander zu – ein Cliffhanger, der den Ausgang offenlässt und den finalen Kampf in die vierte Staffel verlagert.