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Unmittelbar nach den Ereignissen in Resident Evil: Retribution, liegt die Menschheit in den letzten Zügen, während Alice von Wesker in Washington DC verraten wird. Als einzige Überlebende muss Alice dahin zurückkehren, wo der Alptraum begann - nach Raccoon City, wo die Umbrella Corporation ihre Truppen für eine letzten Schlag gegen den einzig verbliebenen Überlebenden der Apokalypse zusammenzieht. In einem Rennen gegen die Zeit verbündet sich Alice mit alten Freunden um in einem actionreichen Kampf gegen die Horden von Untoten Horden und neuer mutierter Monster zu bestehen. Der bevorstehenden Angriff auf Umbrella wird Alice schwierigsten Abenteuer sein, in der sie versucht die Menschheit zu retten, die schon fast in Vergessenheit geraten ist.
Im Kampf gegen das Böse kann es nur einen geben: Halbdämon Hellboy (David Harbour)! Mit geschärftem Schwert, glutroten Hörnern und legendärer Eisenfaust hat er diesmal eine ganz besonders apokalyptische Mission: Er muss die mächtige Hexe Nimue (Milla Jovovich) und das Monster Gruagach stoppen, die zusammen mit einer Reihe weiterer mythischer Wesen, Tod und Zerstörung unter die Menschen bringen wollen. Doch dafür brauchen sie Hellboy.
Seit Jahren sind Heather und ihr Vater Harry auf der Flucht, immer einen Schritt voraus vor finsteren und geheimen Kräften. Dennoch ist es eine Flucht, über die weder Heather noch Harry sprechen.