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In der Rahmenhandlung von 2022 bewirtet Louis den Journalisten Daniel Molloy bei einem opulenten Sieben-Gänge-Menü, während er sein Vampir-Werden weitererzählt. In den 1900ern setzt die Geschichte unmittelbar nach der Verwandlung ein: Lestat entsorgt beiläufig die zuvor getöteten Priester und erteilt Louis die erste Lektion – nur aus Lebenden trinken, niemals aus Toten, nachdem Louis versucht hat, das Blut eines toten Priesters zu kosten.
Lestat führt den überwältigten Neugeborenen durch die vertraute Stadt, die dank der geschärften Sinne völlig neu wirkt. Louis' erstes Opfer ist ein ahnungsloser Handelsvertreter; hungrig richtet er ein Blutbad an. Von Panik gepackt will Louis heim zu seiner Familie, tritt trotz Lestats Warnung ins Tageslicht und verbrennt beinahe zu Asche. Zurück bei Lestat lädt dieser ihn in seinen Sarg ein, um zur Ruhe zu kommen.
Nach einer Lektion im Gedankenlesen besucht Louis seine Familie: Bei der Mutter spürt er deren anhaltenden Groll über den Tod seines Bruders Paul, während seine Schwester Grace ihn wärmer empfängt – Louis hört gleich mehrere Herzschläge und erkennt, dass sie Zwillinge erwartet. Als der Anwalt eines Stadtrats ihn mit rassistischer Herablassung behandelt, erreicht Louis einen Wendepunkt und tötet ihn; Lestat ist besorgt, weil der Mann Autorität besaß, gesteht später aber, er hätte ihn selbst getötet.
Die beiden versöhnen sich aus ihren Särgen heraus, und Lestat hilft Louis, den Fair Play Saloon zu kaufen, mit dem Louis über Jahre viel Geld verdient. Sechs Jahre später jedoch, bei Grace, die inzwischen drei Kinder hat, hätte Louis beinahe seinen eigenen Neffen gebissen; erschüttert verschwindet er, ehe Grace ihn mit ausgefahrenen Fangzähnen sieht. Von da an tötet er keine Menschen mehr – in der Gegenwart führt er es Daniel vor, indem er einen Angestellten nur bis kurz vor den Tod aussaugt.
Zur Aufmunterung nimmt Lestat Louis mit in die Oper, wo Louis anfangs die Rolle des Dieners spielen muss. Empört über einen Tenor, der keinen Ton hält, lockt Lestat den Sänger zu sich und tötet ihn genüsslich und langsam; Louis ist angewidert, saugt am Ende aber mit. In der Gegenwart nennt Louis sich einen misslungenen Vampir, der wöchentlich ein menschliches Gericht zu sich nimmt, um den Faden zu seiner Menschlichkeit nicht zu verlieren – zum Abschluss teilt er mit Daniel ein Erdbeer-Dessert, das diesen an seine Frau erinnert.
Im New Orleans des Jahres 1917 ringt Louis mit seiner Vampirnatur: Er will keine Menschen mehr töten, ernährt sich stattdessen von Ratten und Katzen und schlägt Lestat vor, nur noch „die Schlimmsten“ zu jagen, deren Gedanken sie zuvor lesen. Lestat spottet über den Vorsatz, tötet das ausgewählte Opfer schließlich selbst, während Louis eine Katze aussaugt. Im Azalea kommt es zwischen beiden zum Streit über Louis’ Ablehnung des Tötens.
In der Rahmenhandlung der Gegenwart in Dubai hält Daniel Molloy Louis Widersprüche zwischen dessen Interview aus den 1970ern und der jetzigen, deutlich milderen Darstellung vor und nennt die Beziehung zu Lestat missbräuchlich. Louis besteht darauf, dass es seine Geschichte sei, die er auf seine Weise erzählen dürfe. Daniel löscht schließlich die alten Tonband-Digitalisate, woraufhin Louis die physischen Bänder mit seiner Pyrokinese in Flammen aufgehen lässt.
Zurück in 1917 nähert sich die Sängerin Antoinette Lestat an, was Louis eifersüchtig macht; um ihn zu besänftigen, bietet Lestat eine offene Beziehung an. Louis trifft seinen alten Freund und einstigen Geliebten Jonah, einen Soldaten auf dem Weg nach Frankreich, und schläft mit ihm. Lestat beobachtet die Begegnung heimlich. Louis’ Versuch, seine Schwester Grace zum Geburtstag der Zwillinge zu besuchen, scheitert: Seine Mutter Florence weist ihn ab und nennt ihn einen Teufel, Grace fürchtet sich vor ihm.
Die Stadt schließt das Azalea aufgrund einer rassistischen Verordnung, und Lestat gesteht seine Eifersucht auf Jonah. Aus Wut tötet Louis den rassistischen Stadtrat Fenwick, der ihn geschäftlich ruinieren wollte, und hängt dessen Leiche mit einem Schild „Nur für Weiße“ öffentlich auf. Weiße Männer nehmen daraufhin Rache und brennen das Azalea sowie große Teile von Storyville nieder. Während Louis schuldbewusst die Zerstörung mitansieht, hört er ein Kind in einem brennenden Haus um Hilfe rufen und rettet ein kleines Mädchen – Claudia.
In der Rahmenhandlung liest der Journalist Daniel in Louis' Archiv die Tagebücher der jungen Claudia. Im Rückblick liegt Claudia nach dem Brand schwer verbrannt im Sterben, und Louis fleht Lestat an, sie zu verwandeln. Lestat zögert – sie sei zu jung –, willigt aber ein, als ihm klar wird, dass eine gemeinsame „Tochter“ Louis wieder an ihn bindet. Verwandelt erwacht Claudia stärker als zuvor.
Claudia lernt die Regeln des Vampirdaseins. Sie und Louis können telepathisch kommunizieren, ohne dass Lestat mithört – obwohl die drei sich als „Familie“ Geheimnisfreiheit geschworen haben. Bei ihrer ersten Jagd reißt sie sich vom vorgesehenen Opfer los und tötet stattdessen einen Polizisten. Ihr Blutdurst ist unstillbar; sie erhält bald einen eigenen Sarg und bemerkt, dass Lestat sich heimlich zu Louis in dessen Sarg legt.
Ein Jahr vergeht. Claudia führt Tagebuch über das seltsame, aber glückliche Zusammenleben. Als Louis' Mutter stirbt, nimmt er Claudia und Lestat mit zur Totenwache, wo Claudias unbekümmerter Umgang mit dem Tod und die Anwesenheit Lestats die Familie verstören. Im Körper eines Teenagers gefangen, während ihr Verstand reift, sehnt sich Claudia nach eigenen Erfahrungen und begegnet dem jungen Charlie, in den sie sich verliebt.
Bei einem Rendezvous verliert Claudia die Kontrolle und tötet Charlie mit einem Biss. Verzweifelt bringt sie seinen Leichnam zu Lestat und bittet, ihn zu verwandeln – doch Charlie ist tot, und Lestat lässt sie stattdessen zusehen, wie sein Körper verbrannt wird: eine Lehre, sich nie an Sterbliche zu binden. Von Trauer überwältigt, hält Claudia ihre Haut in die Sonne, die sie versengt; mit Charlies letzten Worten – er nannte sie einen Engel – im Ohr endet die Folge auf einer düsteren Note.
In der Rahmenhandlung liest der Journalist Daniel Molloy Claudias Tagebücher, während Louis von Rashid trinkt; Rashid warnt, das öffentlich gemachte Buch sei für Louis ein „Selbstmord“, da andere Vampire ihn verfolgen würden. In der Rückblende täuscht Claudia nach dem versehentlichen Tod Charlies einen monatelangen Hungerstreik in ihrem Zimmer vor, geht in Wahrheit aber heimlich auf mörderische Raubzüge. Lestat durchschaut die Täuschung, öffnet ihren leeren Sarg und findet zwei Tagebücher; bei Claudias Rückkehr stellen Louis und Lestat sie wegen der verschwiegenen Morde zur Rede.
Ein Wirbelsturm spült die von Claudia unter der Wasserlinie vergrabenen, jeweils verstümmelten Leichen an Land. Ein Politiker lockt Louis und Lestat aus dem Haus und warnt sie vor der Polizei, die inzwischen ihr Anwesen durchsucht. Während die Beamten den Verbrennungsofen prüfen, versteckt die betrunkene Claudia hastig ihre „Souvenirs“ – darunter einen kaum noch lebenden Mann. Die Polizei findet nichts Belastendes, verhängt aber eine Geldstrafe wegen des Weinkellers und deutet auf drohende Haftstrafen für Louis’ und Lestats Beziehung hin.
Im anschließenden Streit bricht Claudias Verzweiflung hervor: Sie klagt über ihre Einsamkeit in einem Kinderkörper und gesteht ihre gescheiterten Versuche, sich selbst einen Vampir-Gefährten zu erschaffen. Zugleich enthüllt sie Louis, dass Lestat sich entgegen seinem Versprechen weiter heimlich mit Antoinette trifft. Sie wirft Louis vor, sie nach dem Feuer zu Lestat statt in ein Krankenhaus gebracht und ihr so ein menschliches Leben genommen zu haben, und verlässt das Haus.
Über sieben Jahre hinweg wartet Louis vergeblich auf ihre Rückkehr, während das Haus verfällt und Lestat der Fixierung auf Claudia überdrüssig wird. Claudia sucht an wechselnden Colleges nach Beute und nach Wissen über Vampire. Dort trifft sie den Vampir Bruce, der sich als ihr heimlicher Verfolger entpuppt; als sie fliehen will, überwältigt und verletzt er sie. Was folgt, bleibt offen, da Louis die entsprechenden Seiten aus dem Tagebuch gerissen hat – als Molloy darauf beharrt, sie zu lesen, verliert Louis kurz die Kontrolle über seine Kräfte und lässt Molloys Hand unkontrollierbar zittern, woraufhin dieser ihn ohrfeigt.
Louis’ Schwester Grace lässt ihn am Grab der Mutter offiziell für tot erklären und verabschiedet sich für immer, da ihre Familie wegen der Wirtschaftskrise fortzieht. Von Louis’ Schmerz bewegt kehrt die heimlich beobachtende Claudia zurück und bittet ihn, mit ihr nach Europa zu reisen, um dort Vampir-Mythen zu erforschen. Als sie Lestat offen als gewalttätig bloßstellt, eskaliert der Konflikt: Lestat würgt Claudia, verprügelt den einschreitenden Louis, trägt dessen blutigen Körper in die Luft und lässt ihn auf Louis’ eigene Bitte hin in die Tiefe fallen. Schwer verletzt bleibt Louis im Hof liegen, während Claudia über ihm weint.
Louis erholt sich nur langsam von Lestats brutaler Prügelattacke – zersplitterte Wirbel, eine durchbohrte Lunge und monatelange Blindheit auf einem Auge. Claudia pflegt ihn geduldig und ersinnt eine vampirische Rehabilitation. Sechs Jahre lang ignorieren beide Lestats teure Entschuldigungsgeschenke oder verbrennen sie sogar.
Erst ein von Lestat komponiertes Liebeslied bringt Louis dazu, ihn aufzusuchen – ausgerechnet, weil Lestats Geliebte Antoinette es singt. Louis stellt Lestat zur Rede und nimmt ihn nach einem heftigen Streit wieder auf. Louis und Claudia knüpfen die Rückkehr an Bedingungen: keine Lügen mehr, Lestat soll Antoinette töten, und Claudia gibt sich künftig als Louis’ Schwester aus, nicht als seine Tochter.
Lestat erzählt von seinem eigenen Erschaffer Magnus, der ihn wochenlang quälte und sich dann selbst tötete. Als Beweis für Antoinettes Tod bringt er eine Zeitungsmeldung und einen abgetrennten Finger – doch die misstrauische Claudia folgt ihm und entdeckt, dass Antoinette in einem Hotel in Ponchatoula weiterlebt.
Claudia drängt Louis, Lestat endgültig zu verlassen, und träumt von einem neuen Leben in New York. Louis bleibt zurück, überzeugt, er würde sie nur aufhalten. Als Claudia sich heimlich in einen Zug schmuggelt, spürt Lestat sie auf, tötet den Schaffner und zwingt sie unter Todesdrohung zur Rückkehr.
Zurück im goldenen Käfig erkennt Claudia den einzigen Ausweg: Lestat zu töten. Erstmals schlägt sie ihn im Schach und beweist damit, dass sie ihn überlisten kann. Louis begreift, dass nur Lestats Tod die beiden befreit. In der Gegenwart erinnert sich Daniel unterdessen an seine erste Begegnung mit Louis im Jahr 1973 – und erkennt schockiert, dass der scheinbar menschliche Rashid seither nicht gealtert ist.
Louis erklärt dem Journalisten Daniel, wie ein Unsterblicher zu töten ist - durch Verhungern, Feuer oder Enthauptung. Heimlich schmieden Claudia und Louis telepathisch einen Plan gegen Lestat, der New Orleans wegen der immer zahlreicheren Pilger vor dem Haus verlassen will. Claudia weiht Louis nicht vollständig ein, aus Angst, seine Nähe zu Lestat könnte alles verraten.
Als Vorwand plant Claudia einen ausschweifenden Faschingsball, der zugleich als Jagd dienen soll. Sie besorgt Gift, um ausgewählte Gäste zu einem für Lestat unbemerkbaren Betäubungsmittel zu machen. Der Ball wird rasch zum Stadtgespräch von New Orleans.
Auf dem Ball zeigen sich Lestat und Louis erstmals öffentlich als Paar. Beim Zubeißen bemerkt Lestat das Gift; Antoinette tritt auf und offenbart, dass Lestat sie zur Vampirin gemacht und als Spionin benutzt hat - sie hat die Gespräche von Louis und Claudia belauscht.
Doch Claudia hat den Verrat einkalkuliert: Sie ersticht Antoinette und enthüllt, dass sie das Gift einem anderen Opfer gab und Antoinette gezielt eine falsche Fährte hören ließ. Der vergiftete Lestat bricht zusammen; unter Tränen durchtrennt Louis ihm die Kehle. Statt ihn zu verbrennen, wickeln die beiden Lestats Körper in einen Teppich und lassen ihn beim Müll zurück, bevor sie nach Europa fliehen.
In der Gegenwart durchschaut Daniel die Erzählung: Louis habe Lestat bewusst am Leben gelassen, sodass er zurückkehren konnte. Als Daniel aufbegehrt, schwebt Rashid empor und gibt sich als jahrhundertealter Vampir zu erkennen. Louis stellt ihn als Armand vor - die Liebe seines Lebens.